《促性腺激素釋放激素類似物在兒童中樞性性早熟中的應(yīng)用》
中樞性性早熟(CPP)是指由于下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)功能提前啟動而導(dǎo)致女童 8 歲前、男童 9 歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病， 促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)是主要的治療藥物[1]。
2009 年，勞森·威爾金斯(Lawson Wilkins)兒科內(nèi)分泌學(xué)會和歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(ESPE) 邀請來自北美和歐洲的 30 位兒科內(nèi)分泌學(xué)科專家，探討和達成《GnRHa 在兒童中應(yīng)用的共
[2]
識聲明》 。2016 年，ESPE 和國際臨床指南委員會(iCGC)發(fā)起共識更新項目，并于 2019 年
發(fā)布了《GnRHa 在兒童中的應(yīng)用:國際聯(lián)盟更新》，相關(guān)主題內(nèi)容包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方 案、治療獲益的考慮、治療監(jiān)測、不良事件和長期結(jié)果數(shù)據(jù)，為 GnRHa 的臨床應(yīng)用提供了 可靠、清晰、明確的指導(dǎo)建議[3]。
現(xiàn)結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組制定的《中樞性性早熟診斷與治療
[1]
共識(2015)》 和國內(nèi)外文獻，以及新的一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對上述幾個主要問題進行闡述，
為 GnRHa 臨床合理應(yīng)用提供參考。 1 CPP 的診斷意見
《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》提出 CPP 的 5 大診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:第二性征提 前出現(xiàn)，女童 8 歲前、男童 9 歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育;線性生長加速，年生長速率高于正常 兒童;骨齡超前，骨齡超過實際年齡 1 歲或 1 歲以上;性腺增大，盆腔 B 超顯示女童子宮、 卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個直徑>4 mm的卵泡，男童睪丸容積≥4 mL;HPGA功能 啟動，通過激發(fā)試驗檢測血清促性腺激素及性激素達青春期水平[1]。
1.1 CPP 診斷的年齡界定 性發(fā)育提前似乎是一個全球普遍趨勢，對性早熟的診斷帶來了挑戰(zhàn)。最新發(fā)表在 JAMA
Pediatr 上的一篇系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究共檢索到 2019 年 6 月 20 日前評估健康女童性發(fā) 育啟動時間的 3 602 個研究，最后共入選 30 個研究，評估性發(fā)育年齡提前的情況，結(jié)果顯 示 1977 年至 2013 年，青春期乳房發(fā)育的年齡平均每 10 年縮短 3 個月[4]。
新共識強調(diào)，非洲裔和拉美裔的青春期發(fā)育較早，在診斷 CPP 時應(yīng)考慮不同的年齡標(biāo) 準(zhǔn)。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)增加可能是加速兒童進入青春期的重要因素[3]。關(guān)于這一點，中國的 CPP 診斷與治療共識中也指出，性發(fā)育開始的時間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)[1]。因此， 有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿 用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)，即女童 8 歲前、男童 9 歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。
1.2 CPP 診斷指標(biāo)
黃體生成素(LH)和促性腺激素釋放激素(GnRH)/GnRHa 激發(fā)試驗新共識提到，應(yīng)減少 使用 GnRH/GnRHa 激發(fā)試驗，基礎(chǔ) LH 是診斷 CPP 的最佳生化指標(biāo)。免疫化學(xué)發(fā)光法 (ICMA)(靈敏度為 0.01 U/L)或電化學(xué)免疫分析法(ECLIA)(靈敏度為 0.1 IU/L)檢測 LH，如果 隨機獲得的血清 LH 濃度在青春期范圍內(nèi)，即可診斷為 CPP[3]。中國的 CPP 診斷與治療共識 則認為基礎(chǔ) LH 水平臨床意義有限，因 LH 呈脈沖式分泌，且其水平受檢測方法的影響較大， 也可能受 BMI 影響[5]，缺乏正常值資料，無診斷 CPP 的基礎(chǔ) LH 值標(biāo)準(zhǔn)[1]，在新共識中提到， 最新的分析表明，LH 基礎(chǔ)值>0.2 IU/L 可視為達到青春期水平[3]。
同時，新共識強調(diào)，考慮到臨床進展性性早熟的情況，LH 基礎(chǔ)值<0.2 IU/L 并不能排 除 CPP，需進行 GnRH/GnRHa 激發(fā)試驗[3]。同樣，另有研究顯示，青春期前和青春期存在重 疊，LH 介于 0.30 IU/L 和 0.83 IU/L 之間時，如臨床表現(xiàn)不確定，仍需進行 GnRH/GnRHa 激 發(fā)試驗[3]。激發(fā)試驗提示 HPGA 青春期的 LH 界值(cut-off)取決于使用的 GnRH 或 GnRHa、 采樣時間和分析方法[3]。中國的 CPP 診斷與治療共識推薦 GnRH 激發(fā)試驗是診斷 CPP 的金 標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別 CPP 和外周性性早熟的重要依據(jù)，但結(jié)果評估應(yīng)注意使用激發(fā)藥物的類型、 檢測方法和評估方法[1]。臨床醫(yī)師在判斷 GnRH 激發(fā)試驗結(jié)果時，需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、 性征進展情況、身高和骨齡的變化等進行綜合分析。
2 CPP 的治療意見
2.1 GnRHa 藥物推薦更新:長效制劑是趨勢
2009 年的共識聲明推薦 GnRHa 用藥間隔為 4 周/次，包括戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙 瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林，其中亮丙瑞林長效劑型按體質(zhì)量計算劑量[2]。2015 年中國 CPP 診斷與治療共識推薦 GnRHa 緩釋劑初始劑量為 3.75 mg，此后劑量為 80~100 μg/(kg·4 周);或采用通常劑量 3.75 mg，每 4 周注射 1 次[1]。2019 年新共識指出，每月(4 周/次)GnRHa 依然是最常用的，但 3 個月(12 周/每次)和 6 個月(24 周/次)的長效劑型越來越常用，推薦 藥物也僅保留了亮丙瑞林、曲普瑞林、組氨瑞林;同時，亮丙瑞林長效劑型不再推薦以體質(zhì) 量為基礎(chǔ)的給藥方式[3]。
2.2 GnRHa 治療人群和時機更新
新共識指出，目前 7~8 歲乳房發(fā)育的女童越來越普遍，多數(shù)與肥胖相關(guān);但這些女童
的青春期促性腺激素分泌情況不明確。在此年齡段，青春期的身體變化可能是暫時的，通常 在正常青春期范圍內(nèi)緩慢進展，最終達到健康成人身高而無需治療干預(yù)[3]。
早期應(yīng)用 GnRHa 治療 CPP 的患兒，主要是小年齡(平均發(fā)病年齡 6 歲)且出現(xiàn)青春期快 速進展的患兒。隨后，GnRHa 的使用范圍明顯擴大到包括青春期早發(fā)育女童(如 7~9 歲女 童)[3]。但在臨床決策中，2019 年新共識推薦:(1)年齡<7 歲的女童和年齡<9 歲的男童呈進 行性 CPP，或在青春期發(fā)育方面較為提前[3]，初診時呈快速線性生長加速，青春期快速進展 增加了其成年身材矮小的風(fēng)險，應(yīng)及時采取 GnRHa 治療。(2)對于≥7 歲、乳房發(fā)育 Tanner 2 期的女童，GnRHa 治療的身高獲益情況尚不明確，建議在治療前觀察 4~6 個月，以評估 青春期的進展速度。(3)人們已關(guān)注早初潮對 CPP 患兒的心理影響，但 CPP 患兒伴有不良行 為不像早期描述的那樣普遍。如出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題時，應(yīng)啟動 GnRHa 治療來抑制月經(jīng)來潮[3]。
新共識對 GnRHa 啟動時機的推薦與 2015 年中國的 CPP 診斷與治療共識大致相同，但 中國共識更強調(diào)對骨骼和第二性征發(fā)育狀況的評估，更符合性發(fā)育年齡逐漸提前現(xiàn)狀下的 及時治療，其推薦的 GnRHa 治療指征包括:(1)CPP(快進展型):性早熟患兒骨骼成熟和第 二性征發(fā)育加速顯著(超過線性生長加快程度)。(2)預(yù)測成人身高受損者:預(yù)測成人身高<3 百分位數(shù)或<遺傳靶身高，骨齡身高<身高的 2 個標(biāo)準(zhǔn)差(-2 s)。(3)快進展型青春期:在性 早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進程迅速，從一個發(fā)育分期進展到下一分期的時 間較短(<6 個月);從而生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實際年齡， 由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題[1]。 2.3 GnRHa 治療方案的療效與安全性
2019 年新共識認為，在開始 GnRHa 治療前，應(yīng)酌情考慮患兒及家長的治療意愿和期 望，制定個體化的治療方案，最終使患兒的生長發(fā)育程度與健康同齡人保持一致。
中國一項針對女童 CPP 的研究顯示，GnRHa 治療組的終身高增加(終身高-預(yù)測身 高)(8.07±0.37) cm，對照組(不治療組)增加(6.44±0.91) cm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);
與對照組相比，治療組的終身高-遺傳靶身高增加了(2.00±0.27) cm，說明 GnRHa 治療對患 兒的最終成年身高顯著有益[6]。
患兒成年身高的改善通常與治療時間的長短有關(guān)，一般需要持續(xù)治療 2 年以上，目前 尚無單一的臨床變量可以確定 GnRHa 的最佳停藥時機，應(yīng)綜合考慮患兒與同齡人同期發(fā)育 的需求、近期生長速度及成年身高預(yù)測值等。值得注意的是，當(dāng)女童骨齡超過 12.5 歲或男 童骨齡超過 14.0 歲時，即使繼續(xù)接受 GnRHa 治療，成年身高的獲益也較少[3]。同樣，中國 2015 年共識提到女童骨齡 12 歲、男童骨齡 13 歲，繼續(xù)接受 GnRHa 治療對身高的獲益并 不可靠[1]。
GnRHa 治療的短期不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、陰道出血、潮熱、關(guān)節(jié)痛等，長期臨床終點 不良反應(yīng)還包括其對 BMI、骨密度(BMD)及睪丸功能、心理健康等的影響，以及多囊卵巢綜 合征(PCOS)。
中國另一項大樣本臨床研究，入選 307 例 CPP 患兒，GnRHa 按體質(zhì)量給藥，持續(xù) 96 周，結(jié)果顯示，藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為 10.7%，大部分不良反應(yīng)為輕中度，證實 GnRHa 治療 CPP 患兒安全有效[7]。
Lazar 等[8]的一項回顧性隊列對照研究評估了接受和未接受 GnRHa 治療的 CPP 女性的 肥胖患病率，結(jié)果顯示，盡管 CPP 女性在青春期開始時的 BMI 高于平均水平，接受 GnRHa 治療和未接受治療的 CPP 女性青春期晚期到成年中期的 BMI 與健康人群相似，證明 GnRHa 治療未導(dǎo)致 CPP 女童 BMI 增加。
對于 CPP 女性 PCOS 的癥狀和體征的發(fā)展一直存在爭議，各研究中用于 PCOS 診斷的 標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一。Heger 等[9]研究顯示，基于 Franks 標(biāo)準(zhǔn)，CPP 女性患者的 PCOS 發(fā)病率較低 (2%);但另一項隊列研究采用 2003 年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，CPP 人群 PCOS 患病率為 32%，采用 雄激素過多學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)，患病率為 30%[10]。Lazar 等[11]在經(jīng) GnRHa 治療和未經(jīng) GnRHa 治療的 25~56 歲 CPP 女性患者中，評估了可能與雄激素過多有關(guān)的臨床體征，結(jié)果顯示，未經(jīng) GnRHa 治療組出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)則等高雄激素血癥癥狀的相對風(fēng)險較治療組高 2 倍。
2010 年，Magiakou 等[12]研究顯示，接受 GnRHa 治療的女童與未接受 GnRHa 治療者 相比，在接受 GnRHa 治療至少 2 年后，經(jīng)身高調(diào)整后的 BMD 無差異。同樣，Alessandri 等 [13]評估了接受和未接受 GnRHa 治療的 CPP 女童的骨量、BMD，結(jié)果顯示 BMD 不受 GnRha 的影響，GnRHa 治療似乎對骨量的獲得無不利影響。
Bertelloni 等[14]研究證實，經(jīng) GnRHa 治療后青春期男童睪丸功能正常，發(fā)育完全，睪丸 容量、促性腺激素、睪酮和抑制素 B 水平正常。另外，有研究顯示，CPP 患兒在治療前，生 理和心理壓力評分較高，有抑郁傾向，但在接受 GnRHa 治療 1 年后，壓力評分均降低[3]。 3 小結(jié)
國際上在 CPP 的診斷、GnRHa 臨床應(yīng)用指征等方面逐漸精準(zhǔn)化、個體化。在 CPP 的診 斷中，評估 HPGA 是否啟動，LH 較卵泡刺激素更具有臨床意義;但基礎(chǔ) LH 水平意義有限; GnRH 激發(fā)試驗是診斷 CPP 的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別 CPP 和外周性性早熟的重要依據(jù)。
在臨床實踐中，需要準(zhǔn)確定位 GnRHa 治療的獲益人群，即精準(zhǔn)識別快進展型 CPP 患 兒。若缺乏患兒生長速率的資料，則需監(jiān)測生長情況 3~6 個月，以評估是否出現(xiàn)生長加速， 是否為快進展型 CPP。對于確診為快進展型 CPP 的患兒，GnRHa 是國際公認的安全、有效 的治療藥物，可減緩 CPP 患兒骨齡進展、改善成年身高。
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