膿毒癥是感染引起的機體反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙綜合征，兒 童重癥監(jiān)護病房(pediatric intensive care unit，PICU)約 1/4 的死亡與膿 毒癥相關(guān)。細菌感染是兒童膿毒癥的主要原因，本建議中嚴(yán)重細菌感染指細菌 引起的危及生命的感染包括膿毒性休克及膿毒癥相關(guān)器官功能障礙。早期合理 使用抗菌藥物是阻止嚴(yán)重細菌感染病情進展、降低病死率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。同時加 強抗菌藥物使用的管理，避免不恰當(dāng)?shù)?、過度的使用，可以減少藥物不良反應(yīng) 和細菌耐藥的發(fā)生率。因此中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會急救學(xué)組結(jié)合國內(nèi)外文獻與 臨床實踐經(jīng)過多次討論共同撰寫本建議，文獻檢索數(shù)據(jù)庫為 PubMed、 Medline 及中文相關(guān)數(shù)據(jù)庫(知網(wǎng)、萬方、維普、中華醫(yī)學(xué)會期刊網(wǎng))，檢索 時間自建庫至 2021 年 6 月，本建議適用年齡為>28 日齡的兒童。

一、病原體評估

評估感染病原體有利于盡早實施適宜治療，避免抗菌藥物濫用。

1.臨床表現(xiàn):要注重了解感染來源于社區(qū)還是醫(yī)院、患兒年齡、病史及體格檢 查特點、感染部位、免疫狀態(tài)及皮膚黏膜完整性等，有助于判斷是否細菌感染 及菌株類別。

2.常規(guī)輔助檢查:(1)血、尿、糞常規(guī)及各種體腔積液等常規(guī)及生化有助于判 斷是否為細菌感染。(2)影像學(xué)檢查包括超聲、X 線片、CT、磁共振成像等 可協(xié)助感染定位及判斷有無細菌感染可能性。(3)常用感染生物標(biāo)志物包括 C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原、白細胞介素 6 等常作為 篩查細菌感染的工具，動態(tài)評估較單次檢測更有價值。

3.細菌培養(yǎng)及涂片染色檢查:對存在細菌感染的高風(fēng)險患兒，須積極進行相關(guān) 標(biāo)本的細菌涂片染色檢測，并在抗菌藥物使用前進行細菌培養(yǎng)。細菌涂片和培 養(yǎng)是明確細菌感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，細菌培養(yǎng)和抗菌藥物敏感性檢測是細菌感染 診斷、治療不可替代的評估手段。

4. PCR:具有快速、簡便、重復(fù)性好、自動化等突出優(yōu)點，PCR 技術(shù)在細菌菌 株的鑒定和臨床診斷方面發(fā)揮重要作用。

5.二代基因測序技術(shù)(next-generation sequencing，NGS):具有高通量、 多病原體檢測特點。但受限于該技術(shù)自身存在的問題，NGS 只是傳統(tǒng)病原體檢 測的重要補充。

二、細菌耐藥性評估

細菌耐藥性評估對初始抗菌藥物經(jīng)驗性治療策略非常重要。多重耐藥菌 (multidrug resistant organisms，MDRO)是指對臨床使用的三類或三類以 上結(jié)構(gòu)不同的抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌[6]。PICU 常見耐藥菌有耐甲氧 西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA)、耐萬古霉素腸球菌、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶細菌、耐碳青霉烯類腸桿菌 科細菌、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、MDRO 和泛耐藥銅綠假單胞菌。此外肺 炎鏈球菌等對大環(huán)內(nèi)酯類及青霉素、頭孢類耐藥情況也是經(jīng)驗性治療需要考慮 的因素。發(fā)生 MDRO 的高風(fēng)險人群包括[6, 7]:(1)入院和轉(zhuǎn)入 PICU 前 30 d 內(nèi)有 2 種以上抗菌藥物使用;(2)從耐藥菌感染高風(fēng)險科室(如各類重 癥監(jiān)護室)轉(zhuǎn)入;(3)住院患兒尤其是 PICU 住院天數(shù)>20 d;(4)過去 6 個月內(nèi)明確檢出過耐藥菌;(5)曾與已知耐藥菌感染或定植者同一病室; (6)白血病、免疫缺陷、氣管插管、腸外營養(yǎng)、大面積創(chuàng)傷患兒;(7)器 官、骨髓或干細胞移植術(shù)后患兒。在制定經(jīng)驗性抗菌藥物使用策略時需考慮患 兒所在地區(qū)、醫(yī)院、科室的細菌流行病學(xué)史及其耐藥性特征。

三、抗菌藥物使用時機

及時恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委熆山档蛧?yán)重感染患兒病死率、縮短住院時間、縮短器 官障礙持續(xù)時間和降低新發(fā)器官功能障礙的風(fēng)險。推薦兒童膿毒性休克診斷 1 h 內(nèi)、膿毒癥相關(guān)器官功能障礙診斷 3 h 內(nèi)使用抗菌藥物。給藥途徑包括靜 脈、肌肉或骨髓腔，重癥患兒首選靜脈給藥。

四、兒童嚴(yán)重細菌感染的抗菌藥物應(yīng)用策略

嚴(yán)重細菌感染的抗感染治療分為經(jīng)驗性抗菌治療、目標(biāo)性抗菌治療、廣譜抗菌 治療、抗菌藥物聯(lián)合治療?；诳咕幬锕芾淼脑瓌t，又有廣譜抗菌治療和窄 譜抗菌治療、抗菌藥物降階梯(antimicrobial de-escalation，ADE)治療 等，其中“窄譜抗菌治療”是指僅對 1 種病原體或局限于 1 組特定病原體的抗 感染治療，與目標(biāo)性抗菌治療類似。

(一)經(jīng)驗性抗菌治療策略

在抗感染治療初始階段，病原體尚未明確時，選用合理的廣譜抗菌藥物以覆蓋 所有可能引起感染的革蘭陽性菌及陰性菌等致病菌。經(jīng)驗性抗菌治療是基于病 原學(xué)評估、耐藥風(fēng)險、宿主的危險因素和抗菌藥物藥代動力學(xué) (pharmacokinetic，PK)/藥效動力學(xué)(pharmacodynamic，PD)等，以 期盡量覆蓋可能的病原體，爭取獲得良好的臨床療效，為后續(xù)目標(biāo)性治療爭取 寶貴的救治時間，降低病死率。在經(jīng)驗性抗菌治療之前應(yīng)盡可能地完成病原體 檢測取樣，但是不能因此干擾或延誤抗菌藥物的使用。

1.免疫功能正?；純?對于社區(qū)獲得性感染，建議參照相應(yīng)感染部位的指南或 共識。嚴(yán)重細菌感染應(yīng)貫徹廣覆蓋原則，廣覆蓋可以是單藥或者是聯(lián)合治療。 如既往體健的社區(qū)獲得性重癥感染患兒三代頭孢菌素可能足夠，但社區(qū) MRSA 或頭孢曲松耐藥肺炎鏈球菌發(fā)生率較高時則可加用糖肽類抗菌藥物，而社區(qū)革 蘭陰性桿菌感染對頭孢曲松等耐藥率較高時則可加用氨基糖苷類或選用β內(nèi)酰 胺類抗菌藥物和β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑或碳青霉烯類藥物。實施經(jīng)驗性 治療時應(yīng)避免不做病原體評估的廣譜抗菌藥物濫用，尤其在細菌耐藥率較低的

地區(qū)或 PICU，沒有必要均使用針對耐藥菌的治療。長期住院治療的患兒，一旦 發(fā)生嚴(yán)重感染，需評估耐藥菌感染的風(fēng)險，抗菌藥物選擇時要考慮覆蓋相應(yīng)的 耐藥菌。

2.免疫功能低下或缺陷患兒:血液腫瘤和其他接受免疫抑制劑治療的患兒存在 以發(fā)熱伴中性粒細胞減少的骨髓抑制狀態(tài)時，以抗銅綠假單胞菌的β內(nèi)酰胺類 藥物作為單藥治療的經(jīng)驗性抗菌藥物選擇;對于臨床癥狀不穩(wěn)定的患兒，一旦 懷疑存在耐藥菌感染，考慮增加第 2 種抗革蘭陰性菌抗菌藥物、糖肽類抗菌藥 物、抗厭氧菌藥物。對于原發(fā)性免疫缺陷病急性感染期，抗菌藥物選擇應(yīng)綜合 考慮其原發(fā)病類型及病原體易感性，抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用并覆蓋耐藥菌感染，可 以選擇抗革蘭陰性菌的β內(nèi)酰胺類與糖肽類抗菌藥物聯(lián)合。

3.抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用:對免疫功能受損及 MDRO 感染的高風(fēng)險患兒，建議采用 經(jīng)驗性抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，早期使用經(jīng)驗性抗菌藥物覆蓋 MRSA 和耐藥的革蘭 陰性菌，可選擇β內(nèi)酰胺或β內(nèi)酰胺類抗菌藥物和β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑 與糖肽類或氨基糖苷類聯(lián)合使用。對于免疫缺陷的危重患兒，有時聯(lián)合治療是 為了覆蓋不同的病原體;對于免疫功能正常或無 MDRO 感染者，不建議聯(lián)合 應(yīng)用多種抗菌藥物針對同一病原體(B 族鏈球菌除外)。對于器械相關(guān)感染、 腸球菌性心內(nèi)膜炎、葡萄球菌性心內(nèi)膜炎、B 組鏈球菌膿毒癥和耐碳青霉烯類 腸桿菌科感染，聯(lián)合用藥既是協(xié)同作用，也是最終靶向治療。

(二)ADE 治療

1.基本流程(圖 1):ADE 治療是指基于細菌培養(yǎng)結(jié)果及臨床治療反應(yīng)，更換 廣譜抗菌藥物為窄譜抗菌藥物或靶向治療藥物的策略。ADE 治療的核心是既要 保證療效，又要最大可能減少細菌耐藥的發(fā)生和抗菌藥物不良反應(yīng)。經(jīng)驗性抗 菌藥物治療中，一旦明確病原體診斷，依據(jù)病原體證據(jù)實施 ADE 是安全有效的 抗菌治療策略。初始經(jīng)驗性治療開始后 48 h 內(nèi)要進行評估，若病原體明確， 應(yīng)考慮根據(jù)相關(guān)指南實施 ADE。某些情況下病原體檢測雖陽性，但由于標(biāo)本采 集不規(guī)范導(dǎo)致污染或開放部位采集標(biāo)本不能除外定植等情況下(如呼吸道標(biāo) 本)，需要醫(yī)生根據(jù)臨床實際作出判斷，若與感染不相關(guān)則需要重新評估病原 體。存在 MDRO、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌感染時，需謹(jǐn)慎選擇降階梯策略。病原 體檢測陰性，應(yīng)重新考慮感染的診斷，非感染性疾病合并感染風(fēng)險低即停抗菌 藥物;不能除外感染者，則應(yīng)進行反復(fù)評估;臨床改善者，若 24~48 h 培養(yǎng)陰 性或快速檢測病原體陰性(需注意假陰性)，則可縮窄抗菌譜;臨床無改善 者，抗菌藥物不降級甚至考慮升級治療，注意有無真菌感染、非典型病原體等 其他病原體感染、耐藥菌感染或病灶是否清除等。原發(fā)性免疫缺陷病患兒的降 階梯治療策略為當(dāng)已知致病菌及其抗菌藥物敏感性，且臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)時，應(yīng)改 用窄譜敏感抗菌藥物進行治療。發(fā)熱伴粒細胞缺乏患兒對經(jīng)驗性抗菌藥物治療 有良好反應(yīng)，且 24~72 h 后沒有檢測出特定的致病菌，建議停止雙重覆蓋革蘭 陰性菌抗菌藥物或停止經(jīng)驗性糖肽類抗菌藥物的應(yīng)用。對于血培養(yǎng) 48 h 后呈 陰性、至少 24 h 未發(fā)熱、有骨髓恢復(fù)跡象的患兒，應(yīng)停止使用經(jīng)驗性抗菌藥 物。在沒有微生物學(xué)感染的低風(fēng)險患兒中，對于那些已經(jīng)不發(fā)熱至少 24 h 的 患兒，考慮在 72 h 停止抗菌藥物治療，而不必考慮骨髓恢復(fù)與否。

2.ADE 治療的每日評估:危重患兒初始使用抗菌藥物后，每日進行評估(臨床 表現(xiàn)及實驗室檢查)是必要的。包括判斷是否感染、盡早明確病原體、判斷抗 菌藥物療效。若病原體明確可以盡早降階梯治療，病原體不明確時則需要根據(jù) 臨床療效、是否度過危險期、炎癥標(biāo)志物水平、耐藥風(fēng)險評估等綜合判斷何時 降階梯、何時升階梯、何時更換藥物以及何時應(yīng)該停藥。降鈣素原、CRP 及白 細胞介素 6 檢測等在判斷感染是否控制及是否停用抗菌藥物方面也具有重要參 考價值。

3.嚴(yán)重感染的治療過程:不同類型的感染所需抗菌藥物的療程有所不同，臨床 上難以統(tǒng)一規(guī)定，但短療程是目前普遍的共識。通常根據(jù)臨床表現(xiàn)、病原體特 性及是否耐藥、病灶特點及是否清除、機體免疫特點等綜合考慮，多數(shù)情況下 5~7 d 的療程足夠。相關(guān)指南與共識均強調(diào)療程的確定需基于病原體檢測結(jié)果

和患兒的臨床表現(xiàn)是否好轉(zhuǎn)。2016 年美國傳染病學(xué)會對呼吸機及醫(yī)療機構(gòu)相 關(guān)性肺炎的療程認定為 7 d。同時提出患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和實驗室 檢測(如 CRP、降鈣素原)的好轉(zhuǎn)是短療程的基礎(chǔ)，有關(guān)兒童膿毒癥和膿毒性 休克的診療亦有同樣的推薦。

五、PK/PD 優(yōu)化抗菌藥物使用策略

PK/PD 參數(shù)可以更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物在體內(nèi)作用的時間過程，PK/PD 靶值 與藥物療效相關(guān)。根據(jù) PK/PD 理論制定給藥方案，可提高病原體清除率及臨床 療效并防止細菌耐藥。在膿毒癥期間，一些病理生理變化可能會改變藥物的藥 代動力學(xué)。這些變化包括腎清除率增加、分布容積改變、毛細血管滲漏、組織 穿透和肝、腎功能障礙、液體轉(zhuǎn)移、藥物吸收、藥物代謝和蛋白質(zhì)結(jié)合改變。 1.根據(jù) PK/PD 選擇恰當(dāng)?shù)膭┝?、頻次和輸注方式:抗菌藥物根據(jù)作用特點分為 時間依賴性和濃度依賴性藥物，根據(jù)時間依賴性藥物的 PK/PD 特點，如β內(nèi)酰 胺類抗菌藥，在日劑量不變的前提下，增加給藥次數(shù)、縮短給藥間隔，可提高 游離血藥濃度達到或超過最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)持續(xù)時間占 2 次給藥間期的百分比(%T>MIC)，以 增加療效;對于時間依賴性抗菌藥物，延長輸注時間也是提高%T>MIC 的 1 種 方式，包括延長單次藥物的輸注時間和持續(xù)輸注。持續(xù)輸注為將藥物日劑量在 24 h 內(nèi)勻速輸注。延長輸注必須考慮藥物配制后的穩(wěn)定性，影響穩(wěn)定性的因素 包括藥物濃度、溶媒、輸注裝置及溫度等。而濃度依賴性藥物在日劑量相同的 情況下，更應(yīng)采取增加單次劑量，減少給藥頻次的策略，以提高峰濃度與最低 抑菌濃度的比值，從而達到減毒增效的目的。

2.持續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)和 體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO):CRRT 及 ECMO 期間某些抗菌藥物有效濃度會發(fā)生改變，不同抗菌藥物的劑量有不同調(diào) 整策略。

3.治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM):在 PK 原理指導(dǎo) 下，定量測定患兒體液中藥物濃度，以藥物治療窗為基準(zhǔn)，設(shè)計或調(diào)整給藥方 案，以實現(xiàn)個體化治療，提高療效，避免或減少藥物不良反應(yīng)。 六、藥物不良反應(yīng)及藥物相關(guān)重要臟器損傷判斷 抗菌藥物與許多不良藥物事件相關(guān)，包括過敏反應(yīng)、終末器官毒性作用、耐藥 微生物和艱難梭菌的繼發(fā)感染等。成年住院患者中抗菌藥物相關(guān)的不良反應(yīng)報 道，抗菌藥物治療每增加 10 d，不良反應(yīng)風(fēng)險增加 3%。 1.過敏反應(yīng):包括皮疹、過敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥物熱、溶血性貧血 等。包括I、II、III及IV型反應(yīng)?？咕幰鸬乃侔l(fā)型超敏反應(yīng)按 2020 版世 界過敏反應(yīng)組織的指南進行評估和處理，其他類型的超敏反應(yīng)依據(jù)具體類型和 臨床表現(xiàn)進行處理。

2.藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI):是指各類抗菌藥物及其 代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的肝損傷。DILI 診斷是排除性診斷，全面、細致地追溯可疑用 藥史和除外其他肝損傷的病因?qū)υ\斷至關(guān)重要。臨床多采用 Roussel Ucloof 因果關(guān)系評估法評估藥物應(yīng)用與肝損傷的因果關(guān)系。較為嚴(yán)重的 DILI 應(yīng)立即停 藥，密切監(jiān)測病情，并依據(jù)臨床 DILI 類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛?nbsp;3.藥物性腎損傷:指藥物導(dǎo)致的新發(fā)腎損傷或者在原有腎損傷基礎(chǔ)上出現(xiàn)的腎 損傷加重。常見類型包括急性間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死。抗菌藥物相關(guān)性

腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織的急性腎損傷診斷標(biāo) 準(zhǔn)?？咕幬锸褂闷陂g應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測腎功能變化;盡量避免在存在腎損傷高風(fēng)險 患兒應(yīng)用腎毒性抗菌藥，盡量避免多種腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用;應(yīng)及時監(jiān)測血藥 濃度，并依據(jù)患兒肌酐清除率調(diào)整抗菌藥給藥方案;一旦發(fā)生急性腎損傷，應(yīng) 立即停用相關(guān)抗菌藥物，積極對癥治療，必要時行腎臟替代治療。 4.其他系統(tǒng)的不良反應(yīng):抗菌藥物還可以引起胃腸道、神經(jīng)、血液、心血管等 系統(tǒng)的不良反應(yīng)，應(yīng)依據(jù)臨床表現(xiàn)類型、嚴(yán)重程度，給予停用或更換抗菌藥物 以及對癥治療。

七、超說明書使用建議

隨著耐藥菌尤其是 MDRO 的增加，PICU 內(nèi)的抗菌藥物超說明書使用現(xiàn)象日益 突出。但抗菌藥物超說明書的使用現(xiàn)狀不容樂觀，存在給藥錯誤、不良反應(yīng)較 多等諸多問題。超說明書用藥須充分基于倫理和科學(xué)原則，并獲取相關(guān)指導(dǎo)及 批準(zhǔn);權(quán)衡患兒獲益與風(fēng)險，遵循無替代、有證據(jù)、非試驗、獲批準(zhǔn)、有知 情、可監(jiān)控等原則。各醫(yī)院應(yīng)根據(jù)國家政策法規(guī)，結(jié)合自己醫(yī)院的實際進行抗 菌藥物超說明書使用的管理。

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