對生長遲緩和生長追趕的再認識
摘要
近半個世紀以來，隨經(jīng)濟狀況向好，中國兒童生長狀況顯著改善，并呈現(xiàn)了與國際一致的青春發(fā)育年齡提前的年代趨勢。由于兒科醫(yī)學界對此并非都有清晰認識，加上家長對子女身高期望值不切實際地增高，使兒科臨床面臨醫(yī)學與社會問題雙重挑戰(zhàn)并產(chǎn)生了對生長發(fā)育問題診治的偏移。本文將聚焦于當前體格生長和青春發(fā)育問題臨床診治現(xiàn)狀及誤區(qū)，簡要評述生長發(fā)育的規(guī)范評估和對生長遲緩和青春發(fā)育問題的規(guī)范診治。
近半個世紀以來，我國社會經(jīng)濟狀況向好，兒童生長狀況顯著改善。2015年第5次全國7歲以下兒童體格調(diào)查顯示，兒童生長潛力已獲較充分發(fā)揮，身高增長呈現(xiàn)減緩趨勢，同時呈現(xiàn)與國際一致的青春發(fā)育年齡提前的年代趨勢。但并非整個兒科醫(yī)學界對以上情況都有清晰認識和把握，從而產(chǎn)生了對生長發(fā)育問題診治的偏移。中華兒科雜志2021年第3期發(fā)表了“兒童體格發(fā)育評估與管理臨床實踐專家共識”（以下稱“共識”）。該文綜合了兒童保健和兒科內(nèi)分泌專業(yè)的優(yōu)勢，從體格生長發(fā)育臨床診治現(xiàn)狀以及誤區(qū)的角度，在理論和實踐層面提出了指導意見?，F(xiàn)將對“共識”的核心問題，進一步闡述對生長遲緩和生長追趕的正確認識。
一、對“生長遲緩“診斷的再認識
規(guī)范對“矮小”的判斷和處理是“共識”的首個重點內(nèi)容。線性生長是兒童健康的重要問題，2012年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將兒童體格和線性生長指認為是為評估兒童健康和社會狀況的最佳指標，并將之列為2025年全球6大營養(yǎng)核心目標之一。2013年WHO發(fā)布了年齡身長標準，并將之列為重要健康評估指標。兒童體格發(fā)育是連續(xù)而復雜的動態(tài)生物學過程，并非是呈均態(tài)的線性模式，而是經(jīng)歷了獨立又部分疊加的、動態(tài)的、呈不同生長模式的3階段，即嬰兒期、兒童期與青春期，稱之為“三時相”?！肮沧R”強調(diào)了體格發(fā)育評估要點，列舉了國內(nèi)近年兒童體格發(fā)育臨床實踐中對“矮小”判斷的誤區(qū)，提出了進一步規(guī)范化的建議。“共識”強調(diào)對線性生長的規(guī)范評估必須綜合“點”和“線”，即生長水平和生長速度相結合，對疑似有體格發(fā)育異常兒童應盡可能地獲取以往的體檢資料或進行前瞻性動態(tài)追蹤，掌握連續(xù)的6~12個月的生長軌跡。按照某年齡“點”的檢測值僅能判斷身高所屬水平，而生長軌跡描繪則能發(fā)現(xiàn)生長“波動”或“偏離”。中華醫(yī)學會兒科學分會兒童保健學組早在2015年就發(fā)表了“中國兒童體格生長評估建議”（以下稱“建議”），提出規(guī)范評估方式。但多年來，此舉沒能得到充分的關注和實施。部分兒童保健醫(yī)療單位和兒科醫(yī)生仍然會應用某個體在某年齡“點”的測值去套用橫向表的“正常值”評估，評定為“上”“中”“下”，甚至把“均值”作為是否“正?！钡臉藴?，忽略了生長是一個動態(tài)的過程，也忽略了包括遺傳在內(nèi)的多種因素的影響?！肮沧R”還提出了當前對“矮小”診治中某些偏移的醫(yī)療過程。比如盲目進行生長激素激發(fā)試驗以及盲目單憑其峰值水平診斷生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）。究其原因是在于對方法學的原理和結果判讀理解的偏移。例如認為胰島素激發(fā)試驗是診斷GHD的“金標準”，但沒能認識到其機制是應用胰島素誘發(fā)低血糖而引起生長激素分泌。當胰島素不能使某些受檢者的血糖降至3.8 mmol/L以下時，就難以刺激生長激素分泌而導致誤診GHD。再者，僅憑生長激素激發(fā)值大于10 μg/L就診斷特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）也是一個重大誤區(qū)。須知，ISS的診斷也有嚴格的流程。由此引起不正確的診斷引致的不適當應用重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）的醫(yī)療行為需竭力避免。
WHO相關文獻對生長遲緩的定義是身高低于同齡、同性別標準的-2 s，而低于-3 s為嚴重生長遲緩。生長遲緩是一個綜合征，是多種病理狀況的綜合表現(xiàn)。生長是動態(tài)的過程，故“生長遲緩”的發(fā)生也必然是一個動態(tài)過程，需要動態(tài)評估去發(fā)現(xiàn)和判斷的同時分析是暫時性的還是持續(xù)性的衰減性偏移，對偏移性質(zhì)的規(guī)范判斷有助于正確的病因診斷?！敖ㄗh”明確指出，發(fā)現(xiàn)生長異常時應及時尋找可能病因，必要時轉(zhuǎn)診上一級兒童保健機構或有關?？七M一步診治，使生長遲緩者得到及時、正確的處理，但此舉有時未能獲得很好地執(zhí)行。值得關注的是，近年來諸多家長和部分醫(yī)生將體格生長問題簡單地看作是體格“高”和“矮”的問題，甚至將之歸類于個體形象問題，引起臨床診治過程的不當偏移甚至延誤病情，是需引起重視的嚴肅的醫(yī)學問題。
二、對“生長遲緩“的干預和療效判斷的再認識
對于被確定為“生長遲緩”或“矮小”時如何正確干預和療效判斷也是需要認真討論的問題。從非醫(yī)學的角度，此干預常世俗地被稱為“增高”，意即使矮小者長高。從嚴格的醫(yī)學角度，此過程應稱之為“生長追趕”。生長追趕又被稱為“恢復性生長”。由于生長遲緩是動態(tài)的過程，經(jīng)干預處理后的恢復性生長也必然是動態(tài)過程。“生長追趕”需要符合以下條件：曾有生長抑制的時段，在此期內(nèi)呈現(xiàn)生長速度下降；當被抑制的狀態(tài)消除、緩解或被克服后呈現(xiàn)生長速度恢復或超過相應年齡正常的速度。實現(xiàn)生長追趕需要有規(guī)范的診治過程，尤其是需要仔細探究既往生長抑制時段內(nèi)的相關事件，并非簡單地鑒別是否為生長激素缺乏，還必須關注其他原因，包括內(nèi)分泌疾病、遺傳性疾病，潛在的營養(yǎng)問題（例如供給營養(yǎng)成分比例不當或飲食行為異常）、被認為是“不嚴重”的慢性炎性疾病和某些特殊藥物的應用等。對于這些生長遲緩患兒的干預，首先是處理原發(fā)病因，而非盲目使用“增高”藥物。
明確診斷是療效評估的前提和基礎，需要正確認識對ISS的合理診治。ISS患者往往會難以發(fā)現(xiàn)既往有明確的生長抑制節(jié)點或“時段”，rhGH治療后也很難看到明顯的“生長追趕”，而GHD患兒或其他有明確使用rhGH指征的患兒，在接受rhGH治療后能產(chǎn)生顯著的“生長追趕”。2008年ISS診斷和治療的國際共識指出ISS個體接受rhGH治療后，4~7年平均成年身高增加3.5~7.5 cm。同時該國際共識也明確提出，追趕目標是達到身高超過標準-2 s或期望值，當生長速率<2 cm/年時建議停止治療。因此，當對被診斷為ISS的個體啟動rhGH治療前，醫(yī)生應認真地評估可能的療效和可能達到的“追趕目標”，以專業(yè)的態(tài)度與家長認真討論能達到的“期望值”的可能性，不宜違背科學精神盲目附和家長追求的“理想身高”。
三、對青春期身高和骨齡變化特點的再認識
“共識”提出，對青春期身高及骨齡變化特點認識不足是另一個體格發(fā)育臨床實踐誤區(qū)。近半個世紀以來，全球的青春發(fā)動年齡呈現(xiàn)了提前的趨勢。但廣大民眾甚至部分醫(yī)務人員未能對此有清晰認識，片面地認為發(fā)育年齡提前會致成年身高減損。對此需要明確2個問題，其一是青春期“生長遲緩”的特殊性，其二是青春期提前對成年身高的影響和處理。青春期“生長遲緩”的界定與青春前期有所區(qū)別，除了和兒童期同樣的現(xiàn)測身高標準外，緣于骨齡提前所致的成年身高減損也屬于“生長遲緩”。青春期生長呈非線性，有加速—達峰—減速—停止過程，該過程由促生長素軸-性腺軸協(xié)同調(diào)控。因此，必須結合發(fā)育度（性征）和骨齡等動態(tài)地分析生長軌跡才能對青春期生長和“生長遲緩”得出合理判斷。
并非所有的中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）患兒都會發(fā)生成年身高減損。從群體角度看發(fā)育年齡提前并沒有影響群體的成年身高。成年身高取決于3個時相內(nèi)分別所獲身高，尤其是兒童期更為重要。按群體而言，1975至2005年我國兒童期6~7歲年齡段男、女孩身高分別增加了6.0、6.7 cm，成為中國大陸人群成年身高增長的重要基礎［7］。同時，2004年全國流調(diào)也顯示，盡管中國女孩初潮年齡較25年前提前了2.5年，但成年身高卻增加了2.5 cm，顯示了發(fā)育年齡提前與成年身高并非呈簡單的負性關系。由于沒有全面認識青春發(fā)育年代趨勢以及發(fā)育年齡與成年身高關系，容易產(chǎn)生對青春期生長診治中的兩個不當偏向，即對發(fā)育年齡啟動偏早的個體過度診斷“性早熟”以及為“改善成年身高”在沒有清晰了解促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRHa）改善身高的機制情況下，不合理地應用GnRHa。為規(guī)范此類診治問題，必須了解青春發(fā)育、骨齡提前與成年身高減損的關系。長骨的線性生長來自生長板軟骨細胞的分化-生長和成骨（骨化和骨成熟）兩個事件的貢獻。在包括內(nèi)分泌激素在內(nèi)的各類因子調(diào)控下，生長板軟骨細胞經(jīng)歷了程序性增殖-分化-生長-成骨（骨化）直至生長板融合的連續(xù)過程。在青春早期，雌激素分泌較兒童期增高，它以促絲裂原的角色促進前軟骨細胞增殖（數(shù)量增加）。經(jīng)4個增殖周期后增殖停止（前軟骨細胞儲備數(shù)量和固有增殖能力的限度），繼而發(fā)育為肥大軟骨細胞。其后經(jīng)由生長激素-胰島素樣生長因子1軸為主的各生長因子介導，肥大軟骨細胞經(jīng)歷了體積增大、進一步分化、合成骨基質(zhì)和凋亡，繼之是成骨的發(fā)生伴同軟骨基質(zhì)鈣化直至最后生長板融合。以上復雜的程序性過程顯示，生長板前軟骨細胞貯備力的逐步耗竭以及后續(xù)的軟骨細胞程序性發(fā)育“老化”是長骨線性生長終止的組織學基礎和前奏。性早熟患兒過早分泌的性激素使骨成熟加速（前軟骨細胞增殖加快），臨床表現(xiàn)為骨齡提前伴線性生長加速，生長板儲備的前軟骨細胞增殖潛能消耗并致骨剩余生長的時間縮短，線性生長過早停止，生長與成熟關系呈負平衡而致成年身高減損。由此可以理解，骨齡提前所致預測成年身高軌跡的向下偏移同樣呈現(xiàn)衰減性生長遲緩的過程，故性早熟亦歸屬于生長遲緩的范疇。
四、對GnRHa改善身高作用的再認識
2015年“中樞性性早熟診斷與治療共識”和2019年“GnRHa應用國際共識”明確指出，以改善CPP患者成年身高為目的的GnRHa適用指征必須同時滿足以下2條：（1）有生長潛能明顯受損（骨齡≥年齡2歲），并同時有剩余生長潛能（骨齡女孩≤11.5歲，男孩≤12.5歲）；（2）有預測成年身高低下，女孩<150 cm，男孩<160 cm或低于遺傳靶身高的-2 s。GnRHa能改善性早熟患兒的成年身高是緣于它抑制性腺分泌性激素，減緩了軟骨細胞增殖。在抑制了骨齡增長同時，線性生長從青春期生長加速狀態(tài)回落到青春前期生長速度，實現(xiàn)骨生長和骨成熟的正平衡，從而延長了可繼續(xù)生長的年限而實現(xiàn)改善成年身高的目標。“GnRHa應用國際共識”也明確指出，當GnRHa治療后能在骨齡被抑制同時生長速度回落至青春前期速度時提示能有效改善成年身高。GnRHa治療也是實現(xiàn)了“追趕性”生長，是按年齡判斷的身高對按骨齡判斷的身高的追趕。因此，不能錯誤地將患兒以骨齡提前為“代價”所致的快速生長回落至青春前期速度視作為“減速”，并視作是GnRHa的藥物不良反應，由此超“指南”規(guī)范指證盲目聯(lián)用生長激素。同時，足夠的療程也是GnRHa實現(xiàn)追趕生長的必備要求，這也是為何“中樞性性早熟診斷與治療共識”提出GnRHa的療程至少需要2年的原因。然而，大樣本研究發(fā)現(xiàn)GnRHa并不能改善所有CPP患兒的成年身高，尤其是對年齡和骨齡相對較大的兒童。骨齡越大，剩余的生長潛能越少，以抑制骨齡增長并延長生長時限去“獲取”可增加的成年身高也越少。因此在“共識”中也提出“GnRHa對身高的改善作用并不適用于所有CPP患兒，尤其對骨齡大的患兒的身高改善作用極其有限”。大骨齡CPP患兒單用GnRHa不能改善成年身高需要從骨齡和生長潛能的關系解讀。正常青春期呈現(xiàn)身高突增前往往先有相對的骨齡突增，在身高突增呈現(xiàn)后骨齡增長速度隨之回落。此線性生長加速和骨齡增長速度回落的交叉點男、女孩分別為13、11歲，身高突增達峰后兩者平行回落，預期剩余可增長身高占最終成年身高的比例下降。此改變緣于此時生長板內(nèi)剩余的有增殖潛力的前軟骨細胞（軟骨細胞儲備庫）數(shù)量，以及對生長激素-胰島素樣生長因子1軸呈現(xiàn)促生長應答的肥大軟骨細胞數(shù)驟減，甚至該區(qū)帶已開始“骨化”，這是一個不可逆的過程。臨床上，如在管狀骨的骨骺區(qū)已見到“鈣化線”，提示不可逆的生長板融合在即。此時，包括加大生長激素劑量在內(nèi)的任何藥物都不可能逆轉(zhuǎn)骨的組織學分化進程，使骨組織能增加線性生長。雖然國內(nèi)和國際均有對骨齡較大的患兒嘗試應用各類改善成年身高的治療，包括GnRHa或芳香化酶抑制劑聯(lián)合生長激素等，但其確切效果以及適應證尚無定論，有待進一步觀察研究。因此，對于選擇改善青春后期個體成年身高的醫(yī)學處理，需要專業(yè)的個體化充分評估其達到期望的可能性，并與家長充分討論后慎重決定啟動所選擇的處理。
綜上，兒童體格生長發(fā)育狀態(tài)是健康的重要標記。生長是一個動態(tài)的生物學過程，受到遺傳、內(nèi)分泌、營養(yǎng)、環(huán)境、疾病以及社會心理因素在內(nèi)的諸多因素影響。兒童體格發(fā)育評估是發(fā)現(xiàn)兒童疾病的第1站，兒童保健科及普兒科醫(yī)生需要掌握規(guī)范評估基本知識和內(nèi)分泌的基礎知識，對生長異常疑似內(nèi)分泌異常的兒童做好及時轉(zhuǎn)診。兒童內(nèi)分泌科醫(yī)生需要對體格發(fā)育異常兒童進行專業(yè)的診斷評估和實施規(guī)范治療，避免藥物濫用，最終實現(xiàn)在生長發(fā)育領域的精準醫(yī)療診治。
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