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【述評(píng)】?jī)和聿倪z傳學(xué)診斷與研究的挑戰(zhàn)和機(jī)遇

時(shí)間： 2022/9/30 10:02:04 瀏覽量：991 字號(hào)選擇：

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線(xiàn)性生長(zhǎng)發(fā)生于胚胎期到青春期至成人早期，受遺傳、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、疾病以及環(huán)境等多因素的影響。下丘腦垂體-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor，IGF）-1軸以及生長(zhǎng)板是調(diào)控生長(zhǎng)的重要因素。胚胎發(fā)育過(guò)程中下丘腦垂體發(fā)育相關(guān)的基因變異通常會(huì)導(dǎo)致多種垂體激素缺乏，下丘腦-垂體信號(hào)異?？捎绊懮L(zhǎng)激素的合成和釋放，靶組織受體缺陷可致生長(zhǎng)激素、IGF-1功能異常，均引起身材矮小^[^1,2,3,4,5]。在內(nèi)分泌和旁分泌因子的影響下，生長(zhǎng)板參與軟骨細(xì)胞增殖、肥大和分泌軟骨細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)程的基因異常也與身材矮小相關(guān)，但大多伴有骨骼發(fā)育不良^[^1,2,3,4,5]。隨著遺傳學(xué)新技術(shù)的廣泛臨床應(yīng)用，越來(lái)越多的矮身材患兒得到了明確的病因診斷，提高了臨床醫(yī)師對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和診斷水平。而對(duì)矮身材患兒復(fù)雜的遺傳檢測(cè)結(jié)果的解析與鑒定，臨床表型和基因型的多樣性及復(fù)雜性分析方面，仍面臨諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。

一、矮身材相關(guān)基因的研究進(jìn)展

（一）下丘腦-垂體發(fā)育相關(guān)基因

在胚胎發(fā)育過(guò)程中，多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下丘腦垂體的正常發(fā)育。如早期轉(zhuǎn)錄因子HESX1、SOX2、SOX3、LHX3、LHX4、PTX1、PTX2基因以及晚期轉(zhuǎn)錄因子PROP1、POU1F1基因等。這些轉(zhuǎn)錄因子的異常，除可導(dǎo)致生長(zhǎng)障礙、其他垂體激素缺乏通常還伴有相關(guān)發(fā)育異常，如視中隔發(fā)育不良和（或）眼部缺陷（HESX1、OTX2、SOX2、SOX3基因）、骨骼缺陷（LHX3、PITX2基因）、智力缺陷（SOX3和SOX2基因）等^[^5]。PROP1、POU1F1、HESX1基因異常相對(duì)常見(jiàn)，其中PROP1基因缺陷占6.7%~11.6%^[^4]。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)GLI2、FGF8、FGFR1、PROKR2、PROK2、ARNT2和IGSF1等基因與下丘腦垂體發(fā)育相關(guān)，患兒可出現(xiàn)身材矮小、多種垂體激素缺乏、垂體發(fā)育不良等。GLI2基因變異的患兒易出現(xiàn)多指畸形，腭裂等面中部發(fā)育不良；IGSF1基因變異的男性患者還可出現(xiàn)巨睪癥^[^2]。因此，矮身材患兒若同時(shí)伴有多垂體激素缺乏，應(yīng)注意下丘腦、垂體發(fā)育相關(guān)基因的檢測(cè)和重點(diǎn)分析。

（二）與生長(zhǎng)激素-IGF-1軸相關(guān)的基因

生長(zhǎng)激素和IGF-1是縱向生長(zhǎng)的重要調(diào)節(jié)因子。迄今已證實(shí)了40余個(gè)可影響生長(zhǎng)激素分泌、IGF-1生物利用度和作用的基因缺陷與生長(zhǎng)障礙相關(guān)^[^2]。這些基因缺陷可導(dǎo)致生長(zhǎng)激素缺乏癥、生長(zhǎng)激素不敏感、IGF不敏感等，甚至在特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）及小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）中也可檢測(cè)到相應(yīng)的基因變異。

1. GH1基因：GH1基因缺陷可導(dǎo)致單純性生長(zhǎng)激素缺乏癥，患兒的典型表現(xiàn)為勻稱(chēng)性身材矮小、生長(zhǎng)速率降低，生長(zhǎng)激素及IGF-1水平低^[^1]。但也有研究顯示GH1雜合或純合變異與生長(zhǎng)激素生物失活有關(guān)，患兒可出現(xiàn)單純性生長(zhǎng)激素缺乏癥類(lèi)似的表型，但生長(zhǎng)激素水平正?；蛏?，表現(xiàn)為部分生長(zhǎng)激素不敏感^[^3]。甚至也有研究發(fā)現(xiàn)GH1基因啟動(dòng)子的雜合變異與ISS相關(guān)^[^1]。

2. GHSR基因：GHSR是編碼Ghrelin受體的基因。GHSR基因變異可致ISS、生長(zhǎng)激素缺乏癥、體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期發(fā)育延遲，但其嚴(yán)重程度和外顯率各有不同，甚至在同一家族中可出現(xiàn)兩種不同的表型^[^1]。臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性可能是基因缺陷導(dǎo)致的蛋白改變，進(jìn)而影響了與Ghrelin的親和力和受體的固有活性^[^1]。

3. GHR基因：GHR基因純合或復(fù)合雜合變異可致完全性生長(zhǎng)激素不敏感，如Laron綜合征，表現(xiàn)為顯著矮小、生長(zhǎng)激素水平升高或正常、IGF-1及IGF結(jié)合蛋白3（binding protein 3,BP-3)水平較低。但GHR基因雜合變異也可致不同程度生長(zhǎng)激素不敏感，從GHR基因活性完全喪失到輕度受損，引起不同程度的臨床表型，表現(xiàn)為部分生長(zhǎng)激素不敏感或因僅有輕度生長(zhǎng)激素不敏感的表型，而被歸類(lèi)于ISS^[^2]。在ISS隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)GHR基因雜合變異的頻率為5.0%~15.5%^[^1]。

4. IGF1、IGF1R基因：IGF1基因是胎兒宮內(nèi)及生后生長(zhǎng)發(fā)育的重要生長(zhǎng)因子。IGF1基因缺失或純合功能喪失基因變異可致嚴(yán)重的宮內(nèi)及生后生長(zhǎng)障礙、小頭畸形、智力發(fā)育障礙等，患兒IGF-1水平顯著降低，生長(zhǎng)激素水平正常或升高。與非攜帶者相比，IGF1基因雜合變異的患兒也可出現(xiàn)明顯矮小和小頭圍，但存在表型差異^[^1,2,3]。IGF1R基因雜合變異或缺失，可導(dǎo)致IGF-1不敏感綜合征，患兒表現(xiàn)與IGF1基因變異患兒的表型相似，但I(xiàn)GF-1水平正?；蛏?sup style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; font-size: 10px; word-break: break-all; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">[^3,6]。也有研究發(fā)現(xiàn)3%的SGA患兒可檢測(cè)到IGFR缺陷^[^3]。

5. IGF2基因：IGF-2是重要的宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育因子，但近期研究發(fā)現(xiàn)IGF-2對(duì)生后的生長(zhǎng)也非常重要。父源IGF2基因變異致基因表達(dá)不足時(shí)，患兒可出現(xiàn)生長(zhǎng)受限^[^3]。如Silver-Russell綜合征（Silver-Russell Syndrome,SRS）中，約60%的病例是由于11p15.5的印記區(qū)域父源性H19/IGF2 IG-DMR低甲基化，使父源性IGF-2表達(dá)減少所致^[^2]。Begemann等^[^7]在一家族中發(fā)現(xiàn)4例有SRS表型的個(gè)體，但未檢測(cè)到公認(rèn)的幾種已知SRS缺陷，通過(guò)外顯子分析發(fā)現(xiàn)4例患者均有遺傳自父親的IGF2基因無(wú)義變異。已發(fā)現(xiàn)IGF2基因的1種錯(cuò)義變異和6種失功能變異與矮小相關(guān)^[^2,7,8]。

6. STAT5B基因：STAT5B基因編碼GHR激活下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑的主要蛋白。STAT5B基因純合失活變異，可導(dǎo)致典型的生長(zhǎng)激素不敏感，患兒顯著矮小，并伴有免疫缺陷^[^1,2]。STAT5B基因雜合變異可導(dǎo)致身高輕度降低。攜帶變異的個(gè)體身高比無(wú)變異的家族成員矮，可能與部分單倍劑量不足有關(guān)^[^2,3]。

7. 三聚體缺陷（IGFALS和PAPPA2基因）：大部分IGF-1在血循環(huán)中與IGFBP-3和酸不穩(wěn)定亞基結(jié)合形成三聚體復(fù)合物，該復(fù)合物可延長(zhǎng)血清IGF-1的半衰期和降低其在組織水平的生物利用度^[^1,2]。IGFALS雙等位基因功能喪失變異可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)輕度矮身材伴性發(fā)育遲緩，IGF-1、IGFBP-3水平升高^[^1]。ALS基因雜合變異可導(dǎo)致身高降低，部分患兒可能被診斷為ISS，并可伴有胰島素抵抗、骨質(zhì)疏松^[^3]。PAPPA2基因純合或復(fù)合雜合變異可致矮身材，IGF-1和IGFBP-3明顯升高（但游離IGF-1水平低），骨齡與實(shí)際年齡相稱(chēng)^[^9]。

在生長(zhǎng)激素-IGF-1軸作用的過(guò)程中任一基因缺陷均可導(dǎo)致身材矮小。而且同一臨床特征可由不同的基因缺陷所致，如生長(zhǎng)激素不敏感與GHR、STAT5B、GH1等基因均有關(guān)；IGF-1不敏感與IGF1R、ALS、PAPPA2等基因缺陷有關(guān)。同一個(gè)基因的不同變異形式可引起不同的臨床表現(xiàn)，如GHR基因缺陷既可導(dǎo)致完全性生長(zhǎng)激素不敏感，部分性生長(zhǎng)激素不敏感也可導(dǎo)致ISS。另外，在ISS以及SGA患兒中也發(fā)現(xiàn)了生長(zhǎng)激素-IGF-1軸的基因異常。上述因素均給矮身材的基因檢測(cè)結(jié)果分析帶來(lái)困難。

（三）調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板的基因

軟骨細(xì)胞的增殖、肥大、衰老以及軟骨基質(zhì)合成的過(guò)程中，自分泌和旁分泌是主要的調(diào)節(jié)因子。編碼或調(diào)控這些因子的基因、編碼基質(zhì)蛋白和蛋白多糖的基因缺陷以及多種細(xì)胞內(nèi)途徑信號(hào)異常也可致不同形式的矮小和骨骼發(fā)育不良^[^1,3]。

1. SHOX基因：SHOX基因調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板的具體作用機(jī)制不明。SHOX基因作為轉(zhuǎn)錄激活劑，存在基因-劑量效應(yīng)。SHOX基因純合或復(fù)合雜合變異，可致Langer肢中骨發(fā)育不良^[^1,3]；而雜合變異或缺失則可致多種不同的表型，如輕度骨骼發(fā)育異常、Leri-Weill軟骨生長(zhǎng)障礙、ISS^[^1,3]。6%~22%的ISS可發(fā)現(xiàn)SHOX基因缺陷或調(diào)節(jié)因子異常（缺失、重復(fù)、插入等）^[^4]。

2. NPPC基因：C型利鈉肽（C-natriuretic peptide,CNP)及其受體NPR-B是軟骨內(nèi)成骨的正調(diào)控因子，刺激軟骨細(xì)胞的增殖、分化、軟骨基質(zhì)合成^[^1]。編碼CNP的基因NPPC與成人身高明顯相關(guān)^[^3]。在家族性ISS的家系中發(fā)現(xiàn)存在NPPC基因雜合變異，患兒除出現(xiàn)矮身材，還伴有小手^[^10]。NPR2雙等位基因功能喪失變異可致肢端肢中發(fā)育不全^[^1]。而雜合變異的表型與SHOX基因單倍劑量不足的患兒相似，可致ISS，但沒(méi)有或僅有輕微的骨骼發(fā)育不良特征，一般無(wú)馬德隆畸形^[^1,3,5]。在ISS患兒中NPR2基因雜合變異占0~6%。如果雙親之一有相似的表型，該比例可能更高^[^11]。

3. ACAN基因：ACAN基因編碼細(xì)胞外基質(zhì)中的重要組成部分蛋白多糖。ACAN基因變異亦存在基因劑量效應(yīng)。ACAN純合變異可致嚴(yán)重骨骼發(fā)育不全（脊椎干骺端發(fā)育不良aggrecan型）；而ACAN雜合變異所致骨骼發(fā)育不全稍輕，或僅出現(xiàn)矮身材、骨齡超前，但不伴有明顯影像學(xué)可見(jiàn)的骨骼發(fā)育不良^[^3]。另外，在20多個(gè)常顯矮身材家族中發(fā)現(xiàn)ACAN基因變異者逾100余例^[^1]。在SGA、ISS患兒中也證實(shí)存在ACAN基因缺陷^[^4]。

4. FGFR3基因：FGFR3基因途徑在生長(zhǎng)板軟骨生成過(guò)程中是一種負(fù)調(diào)節(jié)因子^[^1,3]。FGFR3基因變異可導(dǎo)致致死性發(fā)育不全、軟骨發(fā)育不全和軟骨發(fā)育不良，臨床表型的不同與變異的位置有關(guān)^[^1,3,5]。但在勻稱(chēng)性矮小的家族中也發(fā)現(xiàn)存在FGFR3變異^[^3]。

5. IHH基因：IHH基因編碼一種關(guān)鍵的軟骨內(nèi)骨化的旁分泌調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)軟骨細(xì)胞的增殖與分化^[^1]。IHH基因純合變異導(dǎo)致肢端骨發(fā)育不良^[^1]。雜合變異可致短指A1型，表現(xiàn)為中間指、趾骨顯著短小，可與末端指、趾骨融合。有報(bào)道在ISS患兒中3.4%出現(xiàn)IHH雜合變異，現(xiàn)患者的第5中間指骨出現(xiàn)不同程度短小^[^12]。

調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板的基因缺陷大多引起非勻稱(chēng)性矮小和骨骼發(fā)育不良，臨床相對(duì)容易識(shí)別。但這些基因的雜合變異也可引起臨床及影像學(xué)不易識(shí)別的骨骼發(fā)育不良，甚至在ISS患兒中，也檢測(cè)到這些基因的雜合變異，這進(jìn)一步加大了基因分析的難度。

除上述基因異常外，染色體異常、基因組印記基因異常等也可導(dǎo)致矮身材，如Turner綜合征、Silver-Russell綜合征、Prader-Willi綜合征等。

二、矮身材遺傳學(xué)分析的意義與挑戰(zhàn)

矮小是一種臨床常見(jiàn)的臨床表征，矮身材的診斷過(guò)程實(shí)質(zhì)上是確定導(dǎo)致身材矮小病因的過(guò)程。盡管身高和生長(zhǎng)發(fā)育受多因素影響，但遺傳因素的影響在其中占有較大比重。隨著新型、高通量醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)的廣泛臨床應(yīng)用，越來(lái)越多的基因被證實(shí)與矮小相關(guān)，越來(lái)越多的矮身材兒童通過(guò)基因分析明確了矮小的病因。積極探尋矮小的遺傳病因，其意義在于：（1）有助于明確診斷，判斷預(yù)后。在確定患兒致病基因的同時(shí)，通過(guò)基因變異的具體信息可了解該基因變異容易影響哪些組織器官，從而提示醫(yī)生應(yīng)注意是否存在其他合并癥的可能^[^3]。（2）有助于確定矮身材患者的治療方案，避免重組人生長(zhǎng)激素（recombined human growth hormone，rhGH）的濫用。盡管大多矮身材的患者可采用rhGH治療以改善成人身高，但并非所有矮身材的患者均可或適合應(yīng)用rhGH治療。如生長(zhǎng)激素受體（growth hormone receptor,GHR)缺陷者對(duì)rhGH治療反應(yīng)差；生長(zhǎng)板相關(guān)基因異常導(dǎo)致的矮小，應(yīng)用rhGH治療難以取得較好療效。Bloom綜合征等則禁用rhGH治療。（3）對(duì)可以應(yīng)用rhGH治療的患兒，明確基因變異有助于判斷rhGH的治療效應(yīng)。如GH1基因純合缺失患兒用rhGH治療易產(chǎn)生生長(zhǎng)激素抗體，導(dǎo)致療效不佳。IGFR缺陷的患兒，rhGH治療后，患兒的IGF-1的水平可明顯升高，但敏感性降低^[^3]。SHOX基因下游和上游增強(qiáng)子的雜合缺失，可引起與SHOX基因缺陷相似的臨床表型，但攜帶SHOX基因增強(qiáng)子缺失的兒童對(duì)rhGH治療的反應(yīng)優(yōu)于攜帶SHOX基因缺陷者。（4）利于新藥開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用。CNP及其受體在生長(zhǎng)板中的功能是近年生長(zhǎng)遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的突破，闡明CNP/NPR-B這一途徑在線(xiàn)性生長(zhǎng)中的作用，利于對(duì)軟骨發(fā)育不全患兒的治療藥物開(kāi)發(fā)。CNP類(lèi)似物在軟骨發(fā)育不全小鼠模型中已取得較好療效，針對(duì)軟骨發(fā)育不全兒童的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中^[^3,13]。長(zhǎng)效CNP類(lèi)似物還有望作為非綜合征矮小，特別是NPR2或NPPC基因雜合變異患兒的潛在治療^[^1]。（5）基因診斷還有利于對(duì)家系進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，特別是針對(duì)部分同時(shí)嚴(yán)重影響骨骼發(fā)育以及可合并智力發(fā)育障礙的基因異常，可早期實(shí)施家系調(diào)查、攜帶者檢出、產(chǎn)前診斷等，有效實(shí)施優(yōu)生優(yōu)育。（6）通過(guò)矮小相關(guān)基因的大數(shù)據(jù)分析可進(jìn)一步了解基因與矮小的關(guān)系、基因型與表型的關(guān)系，總結(jié)分析導(dǎo)致矮小的某種基因檢查指征，利于選擇恰當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法實(shí)施精準(zhǔn)診斷。如基于當(dāng)前的研究結(jié)果，有學(xué)者推薦宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、小頭畸形、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、耳聾者宜考慮是否存在IGF1基因異常；家族性矮身材、SGA，同時(shí)血IGF-1水平升高者應(yīng)警惕IGF-1R缺陷；具有SRS的臨床特征，IGF-2降低，而又未發(fā)現(xiàn)目前已知的SRS遺傳缺陷時(shí)，應(yīng)考慮IGF-2缺陷^[^4]；矮身材伴多指畸形應(yīng)進(jìn)行GLI2基因檢測(cè)^[^2]；矮身材伴骨齡超前者應(yīng)警惕ACAN基因變異等。

盡管明確矮小的遺傳病因意義重大，但在基因檢測(cè)技術(shù)發(fā)展及廣泛臨床應(yīng)用的同時(shí)，也帶來(lái)矮身材基因診斷方面的挑戰(zhàn)。（1）遺傳缺陷種類(lèi)和臨床表型的復(fù)雜多變使基因型-表型的相關(guān)性分析較為困難。主要表現(xiàn)為與矮身材相關(guān)的基因眾多；一種臨床異常可由幾種不同的基因變異所致；同一個(gè)基因可出現(xiàn)不同的變異，部分存在基因劑量效應(yīng)，患兒可出現(xiàn)較寬的表型譜，從骨骼發(fā)育不良到ISS，如：SHOX、NPR2、ACAN、IGF1、IGF1R、FGFR3基因變異等^[^{1,2,3,4,5,14]}。某些基因變異不僅可影響生長(zhǎng)發(fā)育，還可影響其他組織器官，導(dǎo)致先天畸形或多系統(tǒng)表型。所以如何識(shí)別這些異常也是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。（2）部分概念或觀念需做出轉(zhuǎn)變。如ISS是一種排他性診斷，其實(shí)質(zhì)是目前病因未明的矮小的總稱(chēng)。在矮身材患者中，70%可單純出現(xiàn)矮身材，而無(wú)其他任何臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)的異常，這些患者通常被歸類(lèi)于ISS^[^1]。而隨著基因檢測(cè)技術(shù)的普及，在越來(lái)越多的ISS患兒（包括家族性和非家族性）中，發(fā)現(xiàn)了不同的基因變異類(lèi)型，確定了一些新的基因缺陷^[^1,5]，進(jìn)而明確了這些矮小患兒的病因。隨著新一代測(cè)序技術(shù)的廣泛臨床應(yīng)用和時(shí)間的推移，被診斷為ISS的兒童有望日益減少，ISS的概念也有可能終被摒棄。另外，以IGF-1水平降低作為矮身材篩查一線(xiàn)基礎(chǔ)檢測(cè)，有可能導(dǎo)致生長(zhǎng)激素-IGF-1軸功能異常的漏診。除GHR和IGF-1自身的基因缺陷外，GHR后的信號(hào)途徑、ALS異常、IGFR后的信號(hào)途徑異常，均可影響生長(zhǎng)激素、IGF-1正常發(fā)揮作用，出現(xiàn)生長(zhǎng)激素不敏感或IGF-1抵抗的表現(xiàn)。而在此過(guò)程中，生長(zhǎng)激素、IGF-1水平可以降低、正常或升高^[^4]。因此，單純依靠IGF-1水平進(jìn)行矮身材的臨床篩查難以進(jìn)行生長(zhǎng)激素-IGF-1軸功能的正確評(píng)估。（3）遺傳檢測(cè)結(jié)果判讀的準(zhǔn)確性及困難。雖然SNP、WES、WGS、RNA序列、甲基化分析等技術(shù)較為成熟，已廣泛應(yīng)用于臨床。然而，導(dǎo)致矮身材的遺傳基因、信號(hào)途徑眾多；特定基因的變異種類(lèi)繁多；部分存在基因-劑量效應(yīng)、上下游的調(diào)控因素對(duì)基因功能也有影響。如何對(duì)矮小患者的遺傳學(xué)結(jié)果進(jìn)行精準(zhǔn)的分析與致病基因的確定，仍是目前基因檢測(cè)結(jié)果分析的難點(diǎn)。

為明確導(dǎo)致矮身材的病因，規(guī)范rhGH的臨床應(yīng)用，進(jìn)一步確定矮身材的診斷流程，須加大對(duì)矮身材兒童的遺傳學(xué)分析力度。特別是針對(duì)那些顯著身材矮小、存在多垂體功能缺陷、合并小頭畸形或先天畸形、骨骼發(fā)育異常者以及伴有智力障礙、同胞或父母有相似特征者^[^1,3]。另外，對(duì)ISS和SGA患兒也應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)遺傳學(xué)研究。

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