前言

    小于孕齡兒定義為出生體重和/身長低于-2 SDS。在生命的第一年約10%的SGA出生兒童未表現(xiàn)趕上生長，將成為持久的矮身高兒童。GH可有效、安全地治療這些SGA出生的矮身高兒童?，F(xiàn)在，美國（食品和藥物管理局，2001）和歐洲（歐洲醫(yī)藥管理機(jī)構(gòu)，2003）已經(jīng)批準(zhǔn)以GH治療SGA出生矮身高兒童。但在這些國家中，開始GH治療的標(biāo)準(zhǔn)不同，美國并未使用距離靶身高（DTH）至少1SDS的歐洲的必須條件。

    因?yàn)槌錾笮〉陌】赡苡商?、母親、胎盤或人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)的影響所致，所以SGA兒童由不同類群所組成，有寬大范圍的臨床特征譜。雖然所有持久矮身高的SGA兒童得益于GH治療，但對(duì)GH的反應(yīng)存在寬大的變異。許多研究曾試圖發(fā)現(xiàn)預(yù)測SGA矮身高兒童GH治療第1年至青春期開始前和至成年身高的生長反應(yīng)的變量。這些重要的變量包括，性別、開始GH治療年齡、GH劑量、開始治療時(shí)身高、開始治療時(shí)骨齡（BA）延遲和靶身高（TH），在一項(xiàng)瑞典的研究中也包括了開始治療時(shí)身高SDS與父母身高中值SDS的差值。

    對(duì)GH治療，雖然存在小DTH（TH SDS減開始治療時(shí)身高SDS）矮身高兒童生長反應(yīng)較低的可能性，但歐洲對(duì)DTH SDS>1的SGA矮身高兒童開始GH治療的標(biāo)準(zhǔn)是無證據(jù)基礎(chǔ)的，正在經(jīng)受連續(xù)的討論。

    本文目的是確定除外DTH SDS < 1兒童的GH治療是否正確。我們在青春期前SGA矮身高兒童的大樣本，觀察了對(duì)GH治療的生長反應(yīng)，研究連續(xù)變量DTH SDS對(duì)生長反應(yīng)的影響，以及在DTH SDS界值之下生長反應(yīng)不充分的可能性。

病人和方法

受試者

    研究組群由446名SGA出生的矮身高兒童組成，來自于已經(jīng)發(fā)表的四項(xiàng)GH治療臨床試驗(yàn)。符合下列標(biāo)準(zhǔn)的兒童將進(jìn)入本研究：（i）孕齡出生體重和/或身長低于-2 SDS；（ii）開始治療時(shí)年齡身高SDS小于-2 SDS（第1和第2項(xiàng)試驗(yàn)研究）或 -2.5 SDS（第3和第4項(xiàng)試驗(yàn)研究）；（iii）年齡身高速度SDS在零以下，以除外自發(fā)趕上生長的兒童；（iv）在3歲或以上年齡開始治療；（v）GH治療時(shí)為青春期前；（vi）有父母身高。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：有新生兒期疑難病癥或嚴(yán)重窒息癥狀（以5分鐘后阿普加評(píng)分在3分或以下確定）、內(nèi)分泌或代謝性疾病、染色體疾病、其它疾病引起的生長障礙、情感剝奪、嚴(yán)重慢性疾病或軟骨發(fā)育不全、或綜合癥（除Silver–Russell綜合癥外），以及使用或曾經(jīng)使用過影響生長藥物的兒童。本研究依照赫爾辛基宣言，并得到醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。由參加兒童的父母或監(jiān)護(hù)人獲得知情同意書。

研究設(shè)計(jì)

    所有兒童在每天就寢時(shí)皮下注射GH治療。根據(jù)研究設(shè)計(jì)，GH劑量為1mg/m²/天（約0.033 mg/kg）或2mg/m²/天 (約0.066 mg/kg)，每3個(gè)月根據(jù)體表面積調(diào)整GH劑量。分析GH治療1年和4年后青春期前兒童的生長反應(yīng)。分析全組以及根據(jù)GH治療開始時(shí)DTH而劃分的三個(gè)亞組數(shù)據(jù)：DTH SDS<1, DTH SDS1-2和DTH SDS>2。

測量：

    在GH治療開始和3個(gè)月時(shí)，測定站立身高、體重和Tanner分期，計(jì)算體重指數(shù)BMI(kg/m²)。根據(jù)荷蘭標(biāo)準(zhǔn)參考值，以SDS表示身高、TH、BMI以及坐高/身高比值（SH/H）。TH的計(jì)算為：男孩TH=[(母身高+父身高+13)/2+4.5]，女孩TH=[(母身高+父身高-13)/2+4.5]。靶身高范圍(THR)定義為TH SDS±1.3。DTH SDS為TH SDS減開始治療時(shí)的身高SDS。使用Greulich和Pyle方法評(píng)價(jià)骨齡，以CA減BA計(jì)算骨齡延遲。為了修正一段時(shí)期內(nèi)的GH劑量差異，使用在1年或4年GH治療中的平均GH劑量，而不是研究開始時(shí)的GH劑量。女孩乳房Tanner分期1和男孩睪丸體積<4ml，定義為青春期前階段。

化驗(yàn)測定

    在基線時(shí)和GH治療中，夜間禁食后取血樣。所有樣本離心后冰凍（-80℃）待測。在同一實(shí)驗(yàn)室使用特異放射免疫方法測量胰島素樣生長因子-I（IGF-I）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）。根據(jù)同一實(shí)驗(yàn)室正常身高健康兒童的參考值，經(jīng)年齡和性別調(diào)整，以SDS表示總血清IGF-I和IGFBP-3水平。

統(tǒng)計(jì)分析

    使用SPSS16.0版進(jìn)行分析，結(jié)果以中位數(shù)表示（四分位間隔范圍）。使用單樣本t檢驗(yàn)比較結(jié)果（與正常參考值的0SDS比較）。我們使用Pearson χ²檢驗(yàn)來確定三個(gè)亞組之間分類變量的差異.使用多元回歸分析,來評(píng)價(jià)幾個(gè)決定因素對(duì)依變量身高SDS增長的相對(duì)貢獻(xiàn).可能的決定因素為:(i)初始特征，性別、出生體重SDS、出生身長SDS、孕齡、TH SDS；（ii）開始治療時(shí)的基線特征，CA、身高SDS、體重SDS、BMI SDS、SH/H比SDS、IGF-I SDS，IGFBP-3、BA延遲、DTH SDS；(iii)治療特征，平均GH劑量。模型中增加已知的IGFBP-3 SDS與GH相互作用項(xiàng)。列出說明DTH SDS貢獻(xiàn)的最佳模型。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性確定為P<0.05.

結(jié)果

    表1為各組特征和結(jié)果。全組由研究過程中仍然為青春期前的兒童所組成。開始GH治療時(shí)身高SDS中位數(shù)為-3.02。TH SDS中位數(shù)顯著低于正常人群。治療第一年中的身高SDS中位數(shù)為0.86，第四年為1.89。在治療4年后，83%的兒童身高達(dá)到正常范圍（身高SDS>-2），身高SDS中位數(shù)為-1.19。

相關(guān)與多元回歸分析

    連續(xù)變量DTH SDS與GH治療4年后的身高SDS負(fù)相關(guān)(R =-0.18, P<0.01,圖1)，說明DTH SDS較大兒童，4年GH治療后身高SDS較矮，但是在兒童之間身高SDS表現(xiàn)出寬大的變異。根據(jù)DTH SDS所劃分的三個(gè)亞組 (DTH SDS<1, DTH SDS1-2 和DTH SDS>2)數(shù)據(jù)表明，DTH SDS較小而身高在正常范圍內(nèi)兒童的百分?jǐn)?shù)較高（無顯著性，圖1）。

    因?yàn)镚H治療后達(dá)到的身高SDS依賴于開始時(shí)的身高SDS，所以研究治療過程中的身高SDS增長更為重要。因此，我們分析了DTH SDS與治療過程中身高SDS增長的關(guān)系。開始治療時(shí)DTH SDS變量與GH治療1年后和4年后的身高SDS增長有顯著正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為，R = 0.32,P<0.01和R = 0.35,P<0.01,圖2)。在4年治療中身高SDS增長的范圍寬大，由最小的0.34 SDS 到最大的4.09 SDS。雖然我們的數(shù)據(jù)證明DTH SDS與身高SDS增長之間有連續(xù)的正相關(guān)，但在每DTH SDS水平上都有寬大的變異，無適當(dāng)?shù)腄TH SDS界值。

    為了確定在以基線差異和已知影響變量修正后，DTH SDS與GH治療4年中身高SDS增長之間是否仍然存在相關(guān)，我們進(jìn)行了多元回歸分析（表2）。模型A表明(P< 0.01)，性別、開始時(shí)年齡、開始時(shí)身高SDS，以及GH劑量與開始時(shí)IGFBP-3 SDS之間的相互作用與身高SDS增長顯著負(fù)相關(guān)，而GH劑量是顯著的正向決定因素。開始治療時(shí)DTH SDS的回歸系數(shù)為+0.13(P<0.01, 模型B),模型B的R²系數(shù)與模型A相比表明，DTH SDS僅解釋了身高SDS增長變異的3%。

    此外，我們使用DTH SDS作為分類變量來分析低于一定界值的DTH SDS是否導(dǎo)致4年GH治療身高增長的顯著下降（表2）。我們發(fā)現(xiàn)，與DTH SDS≥1相比，DTH SDS＜1未導(dǎo)致身高增長的顯著性差異(P<0.01, 模型C)。我們也比較了DTH SDS<2的所有兒童和DTH SDS≥2亞組兒童的生長反應(yīng)，最后的模型說明DTH SDS<2與DTH SDS≥2的兒童之間身高增長無顯著性差異(P<0.01, 模型D)。

討論

    我們的研究證明，在SGA出生的青春期前矮身高兒童，連續(xù)變量DTH SDS與4年GH治療中的身高SDS增長之間存在弱的正相關(guān)。每增加一個(gè)DHT SDS僅使4年GH治療中身高增長0.13 SDS，而其它幾個(gè)顯著性決定因素的影響大的多。在全部DTH SDS范圍中，生長反應(yīng)表現(xiàn)出寬大的變異，未能證明界值的存在。我們的結(jié)果表明，DTH SDS≥1的歐洲界值是不恰當(dāng)?shù)?，使用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)將排除了也可能受益于GH治療的兒童。

    生長反應(yīng)—4年GH治療中的身高SDS增長與DTH SDS顯著正相關(guān)，與以前的研究結(jié)果相一致。在以性別、開始治療年齡、GH劑量，以及GH劑量與IGFBP-3相互作用項(xiàng)調(diào)整后，DTH降低1SDS，4年治療中身高增長僅減少0.13 SDS，約0.8cm。總模型解釋了4年GH治療身高增長方差的40%，雖然DTH SDS影響身高增長，但是僅解釋了增長的3%，其重要性遠(yuǎn)不如其它決定因素。而且，還存在與DTH SDS無關(guān)的身高增長的很大變異，也就是說，即使DTH SDS較大的兒童對(duì)GH治療的反應(yīng)也不同。在目前知識(shí)的基礎(chǔ)上還不能解釋這種變異，尚需進(jìn)一步的研究。

    我們也研究了不同DTH SDS界值上下的兒童對(duì)GH治療的反應(yīng)是否不同。4年GH治療中身高SDS增長的散點(diǎn)圖表明，不存在明顯的界值水平。在以其它影響變量調(diào)整后，在DTH SDS<1與DTH SDS≥1的兒童之間，以及在DTH SDS<2與DTH SDS≥2的兒童之間，我們都未發(fā)現(xiàn)身高增長的顯著性差異。評(píng)價(jià)GH治療益處的另外的一個(gè)目標(biāo)是身高達(dá)到TH范圍之內(nèi)。但是根據(jù)定義，DTH SDS < 1兒童的基線身高已經(jīng)在靶身高范圍之內(nèi)了，所以使用這個(gè)目標(biāo)來來研究DTH SDS對(duì)生長反應(yīng)的影響顯然是不合適的。然而，值得注意的是TH SDS，TH使用父母身高計(jì)算，如果父母一人很矮，TH SDS就低，DTH SDS也低。但兒童的身高潛力未必由父母的最低身高所決定。雖然表現(xiàn)有重要畸形特征的兒童被排除在GH治療之外，但有小DTH SDS的兒童更可能有限制出生前和/或出生后生長，并導(dǎo)致父母和兒童矮身高的遺傳異常。另一方面，像IGF-I受體單倍體不足和d3-GH受體多態(tài)性這樣的有遺傳變異的兒童對(duì)GH治療有良好反應(yīng)的證據(jù)在日益增加。

   我們未發(fā)現(xiàn)設(shè)定距離靶身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(DTH SDS)界值，即DTH SDS≥1的歐洲治療必要條件的理由。使用這項(xiàng)要求，有較大DTH SDS的而可能受益于GH治療的兒童將被除外。寬大的生長反應(yīng)個(gè)體變異提示了治療計(jì)劃應(yīng)更加個(gè)體化。使用生長預(yù)測模型建立個(gè)體化治療，來代替武斷的DTH SDS界值更為適當(dāng)。

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