前言
家族性限男性性早熟(familial male-limited precocious puberty,F(xiàn)MPP)由LH受體活化突變導致非促性腺激素依賴性間質(zhì)細胞(Leydig)同性過早分泌睪酮所引起的一種疾病。受累男性通常在1-4歲青春期發(fā)身發(fā)育,生長迅速,生長板成熟,逐漸男性化。如果不治療,F(xiàn)MPP可導致行為紊亂,骨骺過早融合和成年矮身高。
已經(jīng)提出了兩種治療FMPP的方法:酮康唑,這是一種P450細胞色素抑制劑,能夠抑制腎上腺、睪丸雄性激素的生物合成;或是采用抗雄性激素藥物在受體水平上對抗雄性激素的作用,并結合使用芳香化酶抑制劑,來阻斷雄性激素向睪酮的轉換。在這兩種情況下,可能出現(xiàn)促雄性激素軸繼發(fā)性激活,而需要增加GnRH激動劑治療。酮康唑的主要副作用是嚴重肝中毒的可能性??剐坌约に厮幬锱c芳香化酶抑制劑結合使用可引起順從性的問題,氟他胺可能引起肝中毒。此外,這些藥物治療方案對于血清睪酮激素水平無影響,必須通過監(jiān)測生長、骨成熟度、男性化和性行為來間接評價有效性。
在本研究中,我們報告以酮康唑治療5-10年并追蹤至成年身高的5名FMPP病人的結果。
病人和方法
病人
在我們治療中心追蹤的所有同代5名FMPP病人參加研究,其特征見表1和表2。所有病人都有家庭FMPP病史,以前鑒別出LH受體活化突變:3名為M398T,兩名為I542L。1號病人的突變由父親、2-4號病人(兄弟)由母親遺傳。靶身高可能低估了1號病人,他的的父親身高169,在10歲左右青春期開始,其未受累的兄弟身高174cm。其外祖父也可能受累,身高160cm。
治療
使用200mg片劑的酮康唑,開始劑量的中位數(shù)為19 mg/kg·d(范圍13.8–24),以后根據(jù)睪酮水平調(diào)整,最大劑量700 mg/d ,相當于23mg/kg·d (范圍, 19.8–26)。大體上,如果睪酮水平在0.5 ng/ml以上,每天酮康唑劑量增加100mg??倓┝康闹形粩?shù)為16.2 mg/kg·d,治療持續(xù)時間中位數(shù)為6.2年(范圍5.5-10.4)。通知家庭存在糖皮質(zhì)激素缺乏或肝損害風險。在治療的頭6個月中每2個月一次,然后每年或每2年一次監(jiān)測肝臟酶和血漿皮質(zhì)醇、ACTH水平。
方法
將每次測量的身高、體重和生長速度標準化,使用Greulich and Pyle方法評價骨齡,以Bailey-Pinneau方法預測成年身高。當生長速度小于1cm/yr和16歲(成年身高的98%)以上時認為達到成年身高。按照以前報告的方法測量促雄性激素、睪酮、皮質(zhì)醇和ACTH。通知本人及其家庭治療的研究性質(zhì),按照地方倫理委員會規(guī)定知情同意。
統(tǒng)計分析
以中位數(shù)表示數(shù)據(jù)(四分位數(shù)范圍,IQR)。使用重復測量的ANOVA方法評價隨治療的變化,P<0.05為顯著性水平。使用SAS軟件進行統(tǒng)計。
結果
FMPP病人的特征
出現(xiàn)癥狀的年齡在2.3-6歲,在3.6-6歲開始酮康唑治療。3、5號病人是在家庭篩查中被檢測出來。所有病人都有生長速度的加速生長(SDS范圍, 3.8–7.8),并有不同程度的陰毛初現(xiàn)和睪丸體積的增長(范圍 7–11 ml;表1)。所有病人都有非促性腺激素依賴性的睪酮分泌(表1)。1號病人曾以GnRH激動劑短暫治療,對睪酮水平無任何的影響。
生長速度、骨齡和成年身高
在治療的第一年,生長速度由12cm/yr(2.8)下降到6(3.5)cm/yr,第二年下降到4.6cm/yr(2.1),其后保持穩(wěn)定。在治療的第一年,生長速度SDS由治療前的5.8(2.8)下降到0,此后保持穩(wěn)定。除5號病人外,治療前骨齡提前非常顯著,在治療的第二年以后骨齡減生活年齡的差值下降(圖1)。成年身高的中位數(shù)為-0.3(2.3),所有病人在正常范圍之內(nèi)(–1.7至+1.1 SDS)。與治療前預測成年身高相比(173 [14] cm 與165 [12] cm;P < 0.01),而與靶身高相似(175 cm [9];表2)。
臨床與內(nèi)分泌變化
在治療過程中,所有病人的睪丸體積和陰毛發(fā)育等級穩(wěn)定。治療前睪酮水平處于青春期范圍之內(nèi)(5.6 [3.4] ng/ml;19.6 [12.2] nmol/L),在酮康唑治療的第一年下降到0.2 [0.5] ng/ml (0.7 [1.7] nmol/L),在治療過程中保持在低水平上(P < 0.01;圖2)。治療中總計測量58次睪酮,其中39次(68%)低于0.5 ng/ml (1.7 nmol/L),9次(15%)在0.5–1 ng/ml (3.5 nmol/L),10次(17%)在1 ng/ml以上。睪酮升高的數(shù)值大部分發(fā)生在年齡較大的兒童,特別是4號病人在GnRH激動劑治療前。在停止酮康唑治療后睪酮水平迅速增長到4 [0.6] ng/ml (14 [2.1] nmol/L)。
在治療前,所有病人對GnRH的LH反應不敏感(0.5 [0.8] IU/L)。在治療中,約在10歲以前,LH峰值具有維持在青春期前水平的傾向(我們使用5–7 IU/L作為促性腺激素軸激活的閾值),所有病人都無促性腺激素軸過早激活的明顯表現(xiàn)(圖3)。值得注意的是,在規(guī)律監(jiān)測的病人中約在11-12歲時GnRH刺激的LH峰值增長。4號病人在11.4歲時LH峰值為7.9 IU/L,骨齡成熟加速,這是唯一在13.7歲之前使用GnRH激動劑治療的病人。在停止酮康唑治療后,3名病人GnRH刺激的LH峰下降,而血漿睪酮水平增長,說明再次出現(xiàn)與LH無關的睪酮生成。
耐受性
3號病人在治療15個月后肝臟酶類增加,天冬氨酸轉氨酶水平69 IU/L(正常值的2倍),丙氨酸轉氨酶水平102 IU/L(正常的2倍),但無臨床癥狀。治療持續(xù),在6個月內(nèi)肝臟酶類正常。其它4名病人多次的肝功能測定正常
2號病人在開始治療時血漿ACTH水平增加到347 pg/ml,血漿皮質(zhì)醇在正常范圍之內(nèi)(在0800點為21 µg/dl)。通知病人父母在應激情況下下給以氫化可的松,在6個月中血漿ACTH水平下降到14 pg/ml。在研究中其他病人ACTH和皮質(zhì)醇水平正常。
討論
就我們所知,這是第一項關于在成年身高之前以酮康唑治療的FMPP病人的報告。這種治療是完全能夠耐受的、有效地長期抑制睪酮生成,達到了正常的成年身高。
我們病人的成年身高在正常值和靶身高范圍之內(nèi)。成年身高超過治療前預測成年身高的5-13cm。2號和3號病人成年身高165cm(–1.7 SD),睪酮的抑制與其它病人相似,但治療較晚(6歲),他們的身高可能受到父母身高的影響(父親, 183 cm;母親,155 cm)。雖然FMPP少見,但我們研究的主要缺點是病人的數(shù)量較少,并難以繼續(xù)追蹤。此外,我們不得不依賴于與預測身高的比較。但是,未治療的FMPP病人身高非常低,在最近的一項綜述文獻中平均在159 ± 8 cm。因病人數(shù)量很少,無法考慮安慰劑對照或與其它方法進行比較。文獻中很少有FMPP長期治療結果數(shù)據(jù),Bertelloni et al.報告一名病人在以酮康唑治療3年后,成年身高為–2.2 SDS;Holland報告在治療1.5年一名病人的成年身高為154cm。以安體舒通和睪內(nèi)脂治療6年使生長速度正?;?,骨成熟速度下降,預測的成年身高增長,但無成年身高數(shù)據(jù)。這種結合治療完全能夠耐受,但治療的監(jiān)測是間接的,然而,血清睪酮可用于酮康唑治療的監(jiān)測控制,在我們的病人中68%的測量值在0.5ng/ml以下。
外周病因性早熟病人的中樞促性腺激素細胞成熟加速。在酮康唑治療中,也曾在16名中的7名病人報告了這種現(xiàn)象,但在我們5名病人中沒看到。在以安體舒通/睪內(nèi)酯治療時,10名病人均提前出現(xiàn)了中樞性性早熟,并以GnRH激動劑治療。這種明顯的差異至少部分是因為睪內(nèi)脂對抑制雌性激素水平和雌性激素對LH分泌負反饋的影響。但是,也可能存在不同研究的藥物劑量和效力的原因。僅根據(jù)復雜的性腺和睪丸雄性激素、及其芳香化衍生物、促性腺激素軸青春發(fā)育成熟之間相互影響的臨床表現(xiàn),我們不能得出相關機制的結論。
FMPP是由LH受體不同活化突變所引起的遺傳性異類疾病,對于酮康唑可能有不同的反應。例如,D578Y突變強力激活與過早出現(xiàn)嚴重睪丸中毒表型有關,對酮康唑治療表現(xiàn)抵抗。M398T突變有不完全外顯率。因此,在應用我們的研究結果時應當小心,不能應用于所有LH受體突變的病人。
酮康唑的主要副作用是肝損傷。雖然已有immunoallergic機制的討論,但個人的特質(zhì)是主要的機制。在接受平均200mg/d酮康唑的成年人,出現(xiàn)輕微、無癥狀和可逆血清轉氨酶升高的發(fā)生率在5-17%,2.9%的發(fā)展為肝炎。導致肝炎的主要風險因素出現(xiàn)在較大年齡上,盡管在繼續(xù)治療,但這些無癥狀的肝損傷病人的異常生化變化通常逐漸恢復正常。嚴重的肝損傷很少見,酮康唑致死僅發(fā)生在一名有嚴重肝損傷而繼續(xù)治療的病人。在FMPP兒童,曾經(jīng)報告有一名以高劑量(1200 mg/d)治療1年,然后以低劑量繼續(xù)治療的病人出現(xiàn)了嚴重肝損傷的案例。Bertelloni et al.報告的兩名病人中,有1名出現(xiàn)暫時的血清轉氨酶升高,而在Holland的報告中未檢測到肝損傷。在我們的病人中,未出現(xiàn)酮康唑肝中毒的問題,僅一名病人出現(xiàn)血清轉氨酶輕微的、暫時的無癥狀升高。目前建議為,酮康唑治療中肝損傷風險篩查包括定期監(jiān)測血清轉氨酶,只有在出現(xiàn)肝中毒和/或高膽紅素血癥時終止酮康唑治療。但是,某些報告建議,如果血清轉氨酶增加到正常上限的3倍以上時,停止酮康唑治療,我們也建議使用這種方法。
總之,在我們研究的FMPP病人,酮康唑完全能夠耐受,能夠有效抑制青春發(fā)育征兆,增加的成年身高顯著高于治療前預測身高。我們建議酮康唑可用于FMPP的初治,在最初的3-6個月內(nèi)監(jiān)測睪酮水平可證明其有效性。在反應較差的病人,增加酮康唑劑量時應當小心,因為增加了肝損傷的風險。然后,可考慮另一種治療選擇,例如結合使用抗雄性激素藥物和芳香化酶抑制劑。
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