在世界范圍內(nèi)，低出生體重依然是嬰兒早期和兒童期發(fā)病率和死亡率的主要病因。此外，出生時(shí)的矮小與許多疾病的發(fā)病率增加相關(guān)，特別是冠心?。╟oronary heart disease， CHD）和中風(fēng)。對(duì)于小于孕齡兒（small for gestational age, SGA)出生的兒童，將其資料納入衛(wèi)生保健管理是很重要的。因此，于2006年2月在英國(guó)曼徹斯特召開了兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（Pediatric endocrine societies）和生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì)（Growth Hormone Research Society）代表會(huì)議，研究當(dāng)前有關(guān)SGA出生兒童的早期、中期和長(zhǎng)期后果的資料。本聲明介紹了主要的健康問題概要，提出對(duì)這些兒童的處理，以及尚需進(jìn)一步研究的題目。

定義

    SGA的定義并不簡(jiǎn)單明了，它需要：1）準(zhǔn)確地了解孕齡（根據(jù)前3個(gè)月的超聲波檢查最理想）；2）準(zhǔn)確地測(cè)量出生時(shí)體重、身長(zhǎng)和頭圍；3）相關(guān)人群參考標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的界值，過去，這個(gè)界值是不定的，可能為10th、3rd、或至少在平均數(shù)以下-2SD（~2th百分位數(shù)）。我們建議SGA應(yīng)當(dāng)定義為體重或身長(zhǎng)低于-2SD，因?yàn)檫@個(gè)界值能夠區(qū)分大部分需要進(jìn)行生長(zhǎng)評(píng)價(jià)的那些嬰兒。

    SGA嬰兒可以細(xì)分類為體重SGA、身長(zhǎng)SGA或體重身長(zhǎng)SGA。此外，這些SGA嬰兒頭圍小。細(xì)分類可能有助于理解SGA出生的機(jī)制與含義。

    了解子宮內(nèi)生長(zhǎng)表現(xiàn)，可鑒別子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲（intrauterine growth retardation, IUGR；根據(jù)兩次超聲波測(cè)量胎兒生長(zhǎng)緩慢），子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲可能導(dǎo)致SGA。對(duì)于IUGR嬰兒，不管出生時(shí)的身體大小如何，可能都需要進(jìn)行監(jiān)督。

    SGA的定義未考慮改變生長(zhǎng)的因素背景，例如母親的身體大小、種族和產(chǎn)次。在統(tǒng)計(jì)計(jì)算中可使用這些改變生長(zhǎng)因素得出修正的出生體重，增加正確鑒別異常胎兒生長(zhǎng)的可能性。對(duì)那些輕度生長(zhǎng)阻滯的嬰兒（出生大小在3rd至10th百分位數(shù)之間），應(yīng)用這種方法可以鑒別出病態(tài)生長(zhǎng)。以這種方法鑒別出的嬰兒較依人體測(cè)量學(xué)定義鑒別有更高的圍產(chǎn)期發(fā)病率。在圍產(chǎn)期，個(gè)體化生長(zhǎng)評(píng)價(jià)的觀點(diǎn)具有優(yōu)點(diǎn)，但在鑒別有長(zhǎng)期發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)嬰兒中的作用至今尚未得到證實(shí)。

    SGA和/或IUGR嬰兒的鑒別是重要的，因?yàn)檫@些嬰兒具有增高的圍產(chǎn)期發(fā)病率、有關(guān)的健康問題（例如神經(jīng)發(fā)育疾?。⒂谰眯园?、以及生命后期代謝變化的風(fēng)險(xiǎn)。

早期的生長(zhǎng)和發(fā)育

生長(zhǎng)

    在兒童期SGA出生的兒童身高較矮，在成年時(shí)所達(dá)到的平均身高比平均數(shù)低1SD左右。典型的SGA出生的嬰兒在出生后的12個(gè)月中經(jīng)歷線性生長(zhǎng)加速期，因而90%的SGA嬰兒身高在-2SD以上。大部分嬰兒的趕上生長(zhǎng)出現(xiàn)在第一年，在2歲左右接近完成。極早產(chǎn)出生的和很嚴(yán)重的生長(zhǎng)阻滯，特別是出生身長(zhǎng)減少的嬰兒，身高達(dá)到正常范圍的可能性不大，而父母身高較高的嬰兒很可能達(dá)到正常的成年身高。在一些已認(rèn)識(shí)的綜合癥，例如Silver Russell綜合癥，趕上生長(zhǎng)可能是不完全的。循環(huán)系中的GH、IGF-I、IGF-結(jié)合蛋白-3和肥胖指數(shù)都不能預(yù)測(cè)后來的生長(zhǎng)。胎兒生長(zhǎng)阻滯的病因與出生后的生長(zhǎng)形式之間的關(guān)系尚未得到詳盡地描述。

    我們建議，對(duì)SGA出生的兒童應(yīng)當(dāng)在第1年每3個(gè)月、其后每6個(gè)月測(cè)量身長(zhǎng)、體重和頭圍。在生命的頭6個(gè)月未明顯趕上生長(zhǎng)的，或在2歲時(shí)仍然矮小的兒童可能有阻礙生長(zhǎng)的其它疾病，對(duì)這樣的兒童應(yīng)當(dāng)進(jìn)行鑒別診斷與治療。

    早產(chǎn)嬰兒是一種特例。早產(chǎn)SGA嬰兒的身高達(dá)到正常范圍可能需要4年或4年以上的時(shí)間。適于孕齡兒（appropriate for gestational age, AGA)出生的早產(chǎn)嬰兒，通常在頭幾周生長(zhǎng)緩慢，早產(chǎn)越早這種風(fēng)險(xiǎn)也越大。這種嬰兒小于以分娩日期所預(yù)期的大小。

身體組成

    SGA出生的個(gè)體有低的瘦體重，中心性肥胖可能增加。雙能X線吸收法是評(píng)價(jià)身體組成的權(quán)威方法，常常作為研究的目的而使用。在臨床上常使用體重指數(shù)（body mass index, BMI)，但對(duì)于確定SGA兒童的身體組成的價(jià)值有限，因?yàn)槠洳蛔阋灶A(yù)測(cè)瘦組織和脂肪區(qū)室。

    出生體重與后來的BMI有弱的正相關(guān)，而嬰兒體重迅速增長(zhǎng)與后來生命期的肥胖發(fā)生率增長(zhǎng)相關(guān)。兩項(xiàng)系統(tǒng)的綜述證明，母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能使其免于發(fā)展為肥胖的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。但是，上述研究均未特異針對(duì)SGA嬰兒。不過，根據(jù)這些資料來看，SGA嬰兒不宜以熱量密集的食物喂養(yǎng)。

神經(jīng)學(xué)和智力的后果

    在大樣本觀察研究中，認(rèn)知的損害分別與孕齡的低出生體重、短出生身長(zhǎng)和小頭圍相關(guān)，這種影響是適度的，卻是顯著的，身高和/或頭圍未趕上生長(zhǎng)的嬰兒有最不利的后果。特別是，SGA出生與較低的數(shù)學(xué)和閱讀理解認(rèn)知能力、以及與更易激動(dòng)的行為和注意缺陷障礙相關(guān)聯(lián)。鑒于這些資料，對(duì)處于風(fēng)險(xiǎn)之中的兒童應(yīng)當(dāng)及早技進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)價(jià)和干涉。

    長(zhǎng)期完全以母乳喂養(yǎng)（24周或更長(zhǎng)時(shí)間）能夠防止某些智力的損害。GH治療引起頭圍的趕上生長(zhǎng)，特別是出生時(shí)小頭圍的嬰兒。有一定的證據(jù)說明GH也改善SGA矮小兒童的智商（IQ），但尚需補(bǔ)充資料。SGA出生兒童長(zhǎng)期后果的資料表明，在職業(yè)、婚姻狀況或?qū)ι顫M意程度方面的頻數(shù)無差別。但是，這些個(gè)體從事專業(yè)或管理職業(yè)的較少，收入顯著低于正常大小出生的個(gè)體。

內(nèi)分泌后果

子宮內(nèi)內(nèi)分泌“編程”

    在動(dòng)物模型，存在有生長(zhǎng)、體重增長(zhǎng)、青春期、代謝和內(nèi)分泌功能的子宮內(nèi)編程的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。但在人類，編程的證據(jù)有限。

GH-IGF軸

    SGA兒童的GH-IGF軸已經(jīng)得到廣泛的研究。在這一人群中典型GHD非常少見。然而已經(jīng)觀察到晝間GH分泌形式的改變，但診斷和預(yù)后用途卻有限。SGA兒童平均IGF-I和IGF-結(jié)合蛋白-3水平下降約1SD，但濃度范圍寬大，說明了由IGF-I生成不足到IGF-I不敏感性的生長(zhǎng)障礙機(jī)制的異質(zhì)性。出生時(shí)或出生后初期的GH-IGF軸的狀態(tài)不能預(yù)測(cè)其后的生長(zhǎng)，因此，在SGA嬰兒和兒童的常規(guī)保健中不必要測(cè)量激素。

    但是，在SGA矮小癥兒童，如果生長(zhǎng)速度持續(xù)減少和出現(xiàn)GH缺乏或垂體機(jī)能減退，可能需要GH-IGF-I軸的評(píng)價(jià)。GH-IGF軸的遺傳異常和多態(tài)性與出生時(shí)的大小和出生后生長(zhǎng)下降相關(guān)，這些遺傳異常包括IGF-I和IGF-I受體基因缺失、點(diǎn)突變和多態(tài)性。然而，目前遺傳學(xué)分析的診斷實(shí)用性仍然有限。需要進(jìn)一步的研究，來鑒別其它候選基因，例如胰島素和IGF-II。

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）

    在出生前應(yīng)激、母親營(yíng)養(yǎng)不良和母親以皮質(zhì)類固醇治療的動(dòng)物模型中，生育出了低出生體重的后代，這些后代具有基礎(chǔ)的和經(jīng)刺激的HPA活動(dòng)過度、終生高血壓和糖不耐性。至今，在人類的研究提示，不存在出生前糖皮質(zhì)激素對(duì)出生后HPA軸功能的持久效應(yīng)。因此，不推薦SGA兒童進(jìn)行HPA軸的評(píng)價(jià)。

青春期和腎上腺功能初現(xiàn)

    大部分SGA出生兒童的青春發(fā)育期在正常限度內(nèi)。但是，某些SGA出生的男女兒童的研究顯示，青春期生長(zhǎng)適當(dāng)下降，而女孩初潮比正常早5-10個(gè)月。這些失常表現(xiàn)可能導(dǎo)致成年身高的下降。在那些青春期較早的SGA兒童，呈現(xiàn)迅速通過青春期的特征，而導(dǎo)致成年身高的損失。SGA兒童青春期事件發(fā)生時(shí)間及其進(jìn)展的可變性可能與許多因素有關(guān)，包括種族、人群趨勢(shì)背景、營(yíng)養(yǎng)和其它未知因素。

    在兒童初期體重迅速增長(zhǎng)的SGA女孩，很可能有腎上腺功能早現(xiàn)。腎上腺功能早現(xiàn)SGA女孩的發(fā)身與初潮可能較早于腎上腺功能早現(xiàn)的AGA女孩。在SGA出生的身高體重未出現(xiàn)趕上生長(zhǎng)的兒童，腎上腺功能初現(xiàn)的開始無異于一般人群。

    在SGA兒童，骨齡是較差的青春期事件和成年身高的預(yù)測(cè)因子。建議在在常規(guī)跟蹤中不必測(cè)量骨齡。在SGA出生的男孩，尿道下列和隱睪癥更為多見。

卵巢功能

    支持SGA出生的女子卵巢功能紊亂、生育力下降或提前閉經(jīng)的資料不多，可是仍然有某些SGA出生的青少年排卵率下降、腎上腺和卵巢分泌的雄性激素增加、腹部脂肪過多（甚至在無肥胖時(shí)），以及胰島素血癥。對(duì)那些具有雄性激素分泌過多臨床證據(jù)的年輕婦女，建議以標(biāo)準(zhǔn)化的方法進(jìn)行研究。

    SGA出生的婦女多囊卵巢綜合癥發(fā)生率不同，可能是由于種族、地理背景和綜合癥定義的不同。

甲狀腺和骨代謝

    當(dāng)前，尚無甲狀腺軸出現(xiàn)重大變化的證據(jù)。對(duì)于骨健康，SGA出生與骨量和骨密度下降有關(guān)，但當(dāng)以成年身高進(jìn)行調(diào)整時(shí)這種關(guān)系大大降低。低出生體重不是成年人骨折的顯著預(yù)測(cè)因子。

代謝后果

定義與評(píng)價(jià)

    代謝綜合癥或胰島素抵抗綜合癥是一類以胰島素抵抗/胰島素血癥、糖代謝異常、血脂異常、高血壓和肥胖為特征的代謝異常。對(duì)于兒童代謝綜合癥的定義未能象成年期那樣取得一致性意見。

    雖然評(píng)價(jià)胰島素抵抗的理想方法是高血胰島素-正常血糖鉗夾技術(shù)，但監(jiān)測(cè)代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的實(shí)用方法為血壓、BMI、禁食葡萄糖和血脂指標(biāo)。建議在臨床保健中不使用禁食胰島素，因?yàn)閷?duì)于正常與異常的區(qū)分沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。兒童期正常身體組成的定義尚未確立，而BMI是最好的替代者?，F(xiàn)在已有國(guó)際肥胖工作組、疾病控制中心和其它地區(qū)性參考標(biāo)準(zhǔn)。

SGA出生者在兒童期、青春期和成年初期的代謝狀態(tài)

    SGA出生的兒童，可能早在1歲出現(xiàn)胰島素抵抗，而在青春期前的兒童中，那些體重迅速增長(zhǎng)并BMI至少在17kg/m²的兒童更明顯。數(shù)量有限的SGA青少年和成年初期的研究表明，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取低于出生體重正常者，而在兒童期出現(xiàn)高BMI的SGA出生者，在成年期發(fā)展為糖代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)增加。SGA出生的年輕成年人代謝風(fēng)險(xiǎn)因子的發(fā)生率（2.3%）較AGA出生者（0.4%）高。盡管如此，風(fēng)險(xiǎn)因子的總發(fā)生率還是很低的。

    但是，尚無證據(jù)說明，SGA出生兒童中2型糖尿病、葡萄糖耐受減弱、或血脂異常比正常兒童人群更普遍。SGA對(duì)BP、心臟基本收縮功能有較小的影響，但未增加兒童期或青春期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

    雖然在合理確定的組群中，存在由兒童期至成年期追蹤代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的證據(jù)，但還沒有特別針對(duì)SGA兒童的資料。和一般兒童人群一樣，肥胖和體重加速增長(zhǎng)可能是主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。無論是肥胖兒童中SGA發(fā)生率，還是SGA的肥胖發(fā)生率均不清楚。

    代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)與SGA的關(guān)系可被其它風(fēng)險(xiǎn)因素，例如體重增長(zhǎng)、種族和家族史所增強(qiáng)已得到公認(rèn)。然而，卻無理由要求所有SGA出生的兒童都進(jìn)行常規(guī)代謝參數(shù)的評(píng)價(jià)。肥胖SGA兒童的處理應(yīng)當(dāng)與普通兒科一致，包括生活方式的干涉。

內(nèi)分泌處理：生長(zhǎng)和青春期

    建議及早對(duì)SGA出生的矮小癥（2歲以下身長(zhǎng)低于-2.5SD）兒童進(jìn)行評(píng)價(jià)。SGA出生的矮小癥兒童由不同病因的異類群所組成，治療前應(yīng)當(dāng)努力做好鑒別診斷。

    對(duì)以GH治療SGA出生的矮小癥兒童的探索已經(jīng)有近40年的歷史了，因此，在2001年經(jīng)被食品和藥物管理局，2003年被歐洲醫(yī)藥評(píng)估機(jī)構(gòu)列為正式的適用癥（表1）。

    在GH治療的最初2-3年中，與生長(zhǎng)反應(yīng)有關(guān)的因素包括開始治療時(shí)的年齡和身高SD值、父母身高中值和GH劑量。使用35-70ug/kg·d 的GH治療3年后平均身高的增長(zhǎng)在1.2-2.0 SD。在初始趕上生長(zhǎng)之后，所增高的身高大部分可維持到成年身高。GH治療的維持階段似乎有較小的劑量依賴性。有綜合癥的兒童對(duì)GH的反應(yīng)不如無綜合癥的SGA兒童那么充分。

    在兩種被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥之間存在差別（表1）。有人提出，2-4歲之間未趕上生長(zhǎng)的、身高低于-2.5 SD的SGA兒童適合于生長(zhǎng)激素治療。此外，在對(duì)4歲以上未趕上生長(zhǎng)的SGA兒童，GH治療的身高SDS界值應(yīng)該是低于-2還是-2.5的討論中，雖然大多數(shù)代表贊同身高SDS低于-2開始治療，但尚未取得共識(shí)。關(guān)于GH治療的劑量，提出了開始治療的劑量應(yīng)當(dāng)在35-70ug/kg·d 范圍內(nèi)，對(duì)最顯著的生長(zhǎng)延遲者可應(yīng)用更高的劑量。

    在兒童期以GH治療的大部分矮小癥SGA兒童，青春期發(fā)育的時(shí)間和進(jìn)展正常。目前，尚未取得令人信服的關(guān)于增加GnRH類似物抑制青春期進(jìn)程與額外的成年身高增加有關(guān)的證據(jù)。

    對(duì)GH治療應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)正向反應(yīng)（治療第一年身高速度SDS大于+0.5）。如果反應(yīng)不充分，則需要再次評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括順應(yīng)性、GH劑量、診斷和停止治療的決定。在對(duì)GH有正向反應(yīng)者，如2-3年后停止治療則導(dǎo)致生長(zhǎng)減慢，因而建議不要停止治療，而應(yīng)在生長(zhǎng)速度下降到2cm/yr以下時(shí)再停止治療。

    IGF-I水平的預(yù)處理可能具有預(yù)測(cè)GH治療反應(yīng)的作用，而對(duì)于接受GH治療的兒童，IGF-I水平的監(jiān)測(cè)又可作為劑量最佳化的手段。從其它各方面來說，都應(yīng)使用GH治療的標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)測(cè)程序。某些綜合癥（例如，Bloom and Fanconi）具有特定的風(fēng)險(xiǎn)，可能不適合于GH治療。

    在這一人群，治療引發(fā)的不利事件并不比其它GH治療的疾病更普遍，也沒有出現(xiàn)額外的安全性問題。目前，對(duì)SGA者由兒童期至青春期的GH治療是與成年期的益處相關(guān)，還是與風(fēng)險(xiǎn)增加（例如代謝性后果）相關(guān)的問題尚不清楚。

成年期的后果

    大量證據(jù)提示，低出生體重與生命后期的許多代謝性和生理性疾病有關(guān)。但是，系統(tǒng)的綜述提出，這種關(guān)系是微弱的，而且對(duì)公共衛(wèi)生的可能影響尚未確定。下面的討論涉及了與個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)照的人群風(fēng)險(xiǎn)。大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自于非限定于SGA個(gè)體的組群研究。

心血管和代謝后果

    關(guān)于出生體重與后果關(guān)系的大部分證據(jù)源自于觀察研究，因而可能存在相互混淆的可能性。例如，貧窮的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與低出生體重和生命后期的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素水平（例如，肥胖、BP和吸煙）的增加相關(guān)。

    有研究報(bào)告，出生體重與后來的BMI和腰圍之間有適度的正相關(guān)，影響大小的范圍為出生體重每增長(zhǎng)1kg，BMI增長(zhǎng)0.6-0.7kg/m²。一篇系統(tǒng)的綜述報(bào)告，肥胖的風(fēng)險(xiǎn)與嬰兒期體重的迅速增長(zhǎng)相關(guān)。

    也有許多研究報(bào)告，出生體重與BP和高血壓之間呈負(fù)相關(guān)，總體影響的大小為出生體重每增加1kg，收縮壓降低0.5mm Hg。有少許證據(jù)說明早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)的變化與后來的BP升高相關(guān)。

    在GHD兒童，出生體重增長(zhǎng)1kg與GHD發(fā)生率降低10-20%相關(guān)（Huxley, R.,個(gè)人通訊資料），但其它可能的混淆因素有母親吸煙和父母高血壓。最近，一篇關(guān)于心血管疾病的系統(tǒng)綜述指出，出生體重增加1kg與GHD和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降低20%相關(guān)。

    據(jù)研究報(bào)告，出生體重大和小都與2型糖尿病和葡萄糖不耐性風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。

癌

    低出生體重與癌風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，但通常睪丸癌和較低程度的腎癌可能例外。相反的，有充分的證據(jù)說明，高出生體重與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，對(duì)于乳腺癌的證明文獻(xiàn)最多。

兩代間的影響

    據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，本身為SGA的婦女（男性也可能）有SGA嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。SGA出生的婦女先兆子癇和妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也增加。

概要

    這些人群資料所提供的證據(jù)尚不足以證明應(yīng)對(duì)SGA出生的成年人進(jìn)行特定的監(jiān)督。對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、癌癥和骨質(zhì)疏松的篩查應(yīng)當(dāng)與目前的臨床實(shí)踐一致。在一般人群的生活方式的干涉也同樣適合于這一人群

    對(duì)于曾以GH治療SGA矮小癥的成年人，尚無長(zhǎng)期監(jiān)督數(shù)據(jù)，因此應(yīng)當(dāng)對(duì)這一人群進(jìn)行系統(tǒng)的跟蹤。

結(jié)論

    SGA的診斷應(yīng)根據(jù)出生時(shí)準(zhǔn)確的體重、身長(zhǎng)和頭圍人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)。我們建議在生長(zhǎng)門診對(duì)未趕上生長(zhǎng)的SGA嬰兒及早監(jiān)督。對(duì)嚴(yán)重生長(zhǎng)延遲者盡早考慮GH治療干涉，并且必須長(zhǎng)期監(jiān)督接受GH治療的所有SGA兒童。鑒于某些SGA出生兒童認(rèn)知的損害，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)兒童及早進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)價(jià)和干涉。

    SGA兒童的內(nèi)分泌和代謝紊亂得到了公認(rèn)，但是尚無建議常規(guī)檢測(cè)所有SGA兒童的證據(jù)。我們看到，對(duì)于SGA兒童代謝譜的發(fā)生與后果的了解存在明顯差距，應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和/或代謝組學(xué)方法的研究，可能鑒別出與產(chǎn)生胰島素抵抗及相關(guān)并發(fā)癥的胎兒及其出生后生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

    在人群水平上的低出生體重，包括SGA出生的，與生命后期的CHD和中風(fēng)之間的關(guān)系得到公認(rèn)，但建議對(duì)所有SGA出生的成年人進(jìn)行除正常臨床實(shí)踐之外的常規(guī)健康監(jiān)督的證據(jù)尚不充分。

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參考文獻(xiàn)（83篇）略