基于證據(jù)的矮身高兒童轉診指南
嬰兒和兒童生長監(jiān)測作為兒童健康預防計劃的一部分已經(jīng)有一個多世紀了，矮身高或生長延遲是健康狀況不良的相對早期征兆。盡管生長監(jiān)測為時甚久并被廣泛接受，但是其有效性的證據(jù)很少。在發(fā)展中國家，生長監(jiān)測主要目的在于檢測營養(yǎng)不良。在工業(yè)化國家生長監(jiān)測的主要目的在于早期檢測生長紊亂，例如特納綜合癥（Turner syndrome TS），生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）和乳糜瀉（coeliac disease CD）。
為了較早鑒別異常生長的兒童，需要有效的生長監(jiān)測系統(tǒng)作為兒童健康與預防計劃一部分的、定義明確和準確的轉診標準、以及轉診后的病情診斷檢查。雖然大部分工業(yè)化國家有兒童健康計劃，定期進行生長監(jiān)測，但是用于生長監(jiān)測的方案和生長紊亂的診斷檢查卻多種多樣，也缺乏對這些篩查和診斷方法有效性的實驗研究。曾經(jīng)發(fā)表了幾項轉診標準和生長受損害兒童的診斷檢查指南，但都依據(jù)共識會議，而不是實驗性證據(jù)。在幾項生長監(jiān)測實驗研究中，使用了不同的轉診標準。1990s中期在荷蘭舉行的共識會議建立了生長學轉診標準，選擇了三項參數(shù)：身高標準偏差分值（HSDS）、HSDS的變化以及身高和靶身高SDS之間的差值。
其它的標準包括臨床癥兆（不成比例或畸形），特定癥狀（例如情感剝奪），或有低出生體重和/或身長（small for gestational age，SGA）史。但是，此后證明這些生長學標準可能導致過多的不必要的轉診。
因此，我們開展了一項計劃，目的是得到在可接受的假陽性率下有高陽性檢出率的生長監(jiān)測指南。以前我們曾研究了檢測TS的不同生長學標準的檢出值，評價了兒科臨床各種病因的生長障礙病人的生長學參數(shù)（未發(fā)表）。在本文中，我們在四種生長紊亂病人組和三項標準參照樣本，報告了有最佳敏感性和特異性的篩查尺度標準，供生長監(jiān)測方案中使用。
方法
材料
使用來自四項不同病人組和三項參考標準人群的縱斷身高和體重數(shù)據(jù)，分別分析每一組。對于病人組，僅考慮診斷時或診斷前、以及CD飲食開始年齡時的測量數(shù)據(jù)。
第一組病人由777名TS女孩組成，來自于van Buuren et al的報告。第二組為1998-2002年兩所醫(yī)院普通兒科門診的矮身高轉診新病人，在542名就診兒童中發(fā)現(xiàn)27名有疾病，主要為GHD（n=7）、CD（n=7）、TS（n=3），在分析中只包括者27名患兒。第三組病人為荷蘭三個主要的囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）門診的CF病人（n=216）。最后一組病人為CD疾病，分為兩個亞組：Damen et al回顧研究組和Boersma et al趕上生長前瞻研究中的病人。
第一項參考標準樣本為兒童健康門診社會醫(yī)學調(diào)查組群，出生于1988-1989年的2151名國家代表性樣本，由2.5歲以下年齡組的身高體重數(shù)據(jù)組成。第二項參考人群為1989-1990年出生的荷蘭南部兒童樣本（n=970）；第三項參考人群為荷蘭萊頓1985-1988年出生的兒童樣本（n=400）。
篩查的尺度標準
結合以前研究中發(fā)現(xiàn)的證據(jù)，提出3項標準，僅考慮對兒童健康計劃有實際價值的標準。
第一項標準是身高遺傳潛力，比較兒童的HSDS和靶身高，結合考慮低于一定界值的HSDS。我們在以前對TS 和矮身高兒童混合人群的研究中，發(fā)現(xiàn)中值結合最有預測價值。因此，我們檢驗HSDS與靶身高差值在2SDS以上，同時HSDS界值點為-2、-1.5、1.0時的篩查結果。這個標準尺度稱為“矮于靶身高”。
第二項標準為HSDS。普遍認為HSDS是最重要的轉診指標，特別是在無父母身高的情況下。為使假陽性率降低，我們采用－2.5（0.6th百分位數(shù)）為界值，這是不同生長圖表中最低的百分位數(shù)曲線，這個尺度標準稱為“很矮”。
第三項標準為與預期的生長路徑的偏差，以身高速度（cm/yr或SDS）或HSDS的變化表示。因HSDS的變化能更好地反映與生長曲線軌跡的偏差而更為適合；身高速度不僅依賴于年齡，而且也依賴于HSDS的位置。雖然對于生長篩查來說，低生長速度的應用似乎受限，但很長時間以來就是最重要的生長參數(shù)，許多臨床醫(yī)生舉出許多生長曲線偏轉是生長紊亂的唯一的指證的例子，如腦損傷引起的獲得性生長激素缺乏或Hashimoto 疾病引起的原發(fā)性甲狀腺機能減退。Van Buuren et al.發(fā)現(xiàn)“身高偏移”0.25 SDS/年以上，就會導致大量的假陽性。如果連續(xù)偏移3年以上（0.25 SDS/年，至少3年），在不確定的時間間隔中出現(xiàn)較大程度的偏移（例如，偏移>1.0 SDS），或結合絕對HSDS<－2，可改善偏移的預測價值。在本分析中，我們結合使用不同的身高偏移(每年的或累計的)和HSDS的不同界值點(<－2.0, <－1.5 or<－1.0)。這種尺度稱為“身高偏移”。我們認為在不確定的一段時間中1.0 SDS偏移界值點可能最實用，因為在生長曲線上能夠檢測出緩慢和快速變化的傾向,幾種生長曲線參考圖包括了1 SDS距離的曲線，在使用0.66 SD距離曲線的國家，將0.66 SD的間隔乘以1.5即可容易度估價1 SD的偏移。
分析步驟
使用最近的荷蘭、土耳其和摩洛哥參考數(shù)據(jù),以SDS表示身長、身高、體重、靶身高、體重指數(shù)和身高別體重。首先分析所有年齡組的所有指標。因為當出生身長SDS與靶身高SDS相差較大時，3歲以下生長曲線可能要跨越SDS曲線，以及身長測量不準確，各尺度標準低于較大年齡的特性，將導致過多的轉診例數(shù)。因此，我們分為兩個年齡組分析（0~3歲和3~10歲），計算不同界值點（―3.0，―2.5，―2.0，―1.5，―1.0）和其它參數(shù)的檢驗特性。
使用Tanner的方法計算靶身高（Target height, TH），以長期趨勢進行修正：
TH(男) = ((FH + MH + 13)/2)+4.5
TH(女) = ((FH + MH - 13)/2) +4.5
（FH：父身高，MH：母身高）
如果兒童生長形式符合第一次篩查尺度標準，將其作為轉診對待。如果兒童僅有一次測量數(shù)據(jù)，將無法確定偏移，因此將以非轉診對待。
所有尺度分別分析，也結合其它尺度共同分析。對個別分析尺度標準的假陽性率小于1%,結合尺度標準分析小于2%，假設為兒童保健所接受。
結果
表1為每年齡組兒童的例數(shù)和平均測量次數(shù)。對一般人群所有年齡組，分別應用三項生長學標準導致了較多的轉診兒童，主要出現(xiàn)在0-3歲組，“身高偏差”和“矮于靶身高”尺度標準產(chǎn)生了過高的假陽性率。對于3歲以下兒童增加了額外的標準，改變界值點。然后在兩年齡組檢驗不同尺度的效果。表2說明了最好的檢驗效果的情況，表3和表4說明了最好的敏感性（真陽性）和特異性（假陽性）情況。
* 3歲以下測量的兒童在492名。CD, 乳糜瀉; CF, 囊性纖維化; Limburg, 在Landgraaf 和 Kerkrade 1989-1990出生的所有兒童; SMOCC,兒童保健診所就醫(yī)的兒童社會醫(yī)學調(diào)查; SSP, 因疾病的矮身高; TS, 特納綜合癥; ZHN, 1998-2000年校醫(yī)就診的1985-1988年出生的Leiden 和 Alphen兒童。
對與3歲以下兒童，如果保持低假陽性率，那么疾病真陽性率適中。最好的尺度標準為一年內(nèi)至少兩次測定為HSDS＜－2.5（重復性很矮）或HSDS＜－3（極矮），限于孕齡≥37周的嬰兒（或無孕齡資料時）和出生體重≥2500g（如果無出生體重，使用0.1歲之內(nèi)第一次測量的體重SDS≥－2）。使用這中尺度標準，可檢測出14.7%的TS兒童，假陽性率＜1%，者可能是一種過低的估價，因為在測量2次以上亞組，重復性HSDS＜-2.5嬰兒的7.1%的數(shù)值增加到15%?！鞍诎猩砀摺蔽茨艿贸隹山邮艿臋z驗結果。
在3歲以上，結合使用“矮于靶身高”、“很矮”和“身高偏移”尺度標準能夠檢測出85.7%的TS兒童和76.5%的不同疾病兒童。
如果在3-10歲兒童采用逐步增加尺度標準的方法，對于TS兒童，“很矮”尺度檢出例數(shù)比應用“矮于靶身高”尺度的76.9%增加了42例（7.7%）；對于不同疾病矮身高兒童，檢出例數(shù)比應用“矮于靶身高”的58.8%增加3例（17.7%）。增加這種尺度標準，ZHN組群假陽性率增加0.3%（1名兒童），Limburg組群增加0.7%（7例兒童）。在其它兩種尺度標準基礎上應用“身高偏移”，TS兒童增加例數(shù)很少（4名，0.8%），不同疾病兒童的例數(shù)未增加，假陽性率增加0.6%（兩例）。
如果只有一次測量，不能根據(jù)重復測量很矮尺度和絕對身高偏移尺度轉診；
*在有兩次以上測量的亞組，TS的敏感性應為15.8%，混合疾病組為26.7%，CD組為1.5%；
**在有兩次以上測量的亞組，TS的敏感性應為14.8%，混合疾病組為23.1%，CD組為25%；CD，乳糜瀉；CF，囊性纖維化；SSP，疾病矮身高；TS，特納綜合癥。
如果兒童僅有一次測量，不能根據(jù)重復性“很矮”和“身高偏移”尺度標準判定轉診。
*根據(jù)測量次數(shù)大于2亞組，Limburg的特異性為0.2%，SMOCC為0.4%；
**（根據(jù)測量次數(shù)大于2亞組，Limburg的特異性為0.1%，ZHN為0.9%；
# Limburg與SMOCC之間0-3歲的結合尺度標準差異無顯著性（χ2（1）=2.97，p=0.10）；
##" Limburg與ZHN之間的3-10歲結合尺度標準差異無顯著性（χ2（1）=0.38，p=0.54）；NA, 無數(shù)據(jù)。
討論
在人群基礎上，我們建立了基于證據(jù)的生長監(jiān)測指。在0-3歲嬰兒，排除早產(chǎn)低出生體重的嬰兒后，我們發(fā)現(xiàn)HSDS＜-3,或1歲內(nèi)至少兩次HSDS＜-2.5得到最好的估價效果，有低的假陽性率。但是，這些尺度標準只能檢測出14.7%的TS、26.1%的其它疾病兒童。對于3-10歲兒童，“矮于靶身高”結合“很矮”和“身高偏差”尺度標準檢出了85.7%的TS、76.5%的其它疾病兒童，具有低的假陽性率。
在0-3歲期間，生長監(jiān)測的低效能，特別是靶身高和身長偏差，可能主要由出生時身長與父母身高中值相關程度較低，在3歲以下迅速增加所引起。在這個年齡期間，跨越SDS曲線的現(xiàn)象并不少見。這與我們根據(jù)低身長速度或與靶身高差值標準導致過多轉診例數(shù)的觀察相一致，也證實了我們以前的研究結果。在這一年齡組，唯一有價值的尺度標準是“極矮”或重復性低HSDS。僅可檢出15-26%的生長疾病患兒，檢出的CF和CD嬰兒更少。這一結果也與我們以前對CF和CD的研究一致，以前我們發(fā)現(xiàn)在這一年齡段，體重是比身長更好的生長學指標。
與我們以前對TS的觀察一致，我們發(fā)現(xiàn)檢出3歲以上兒童生長疾病的最好標準是“矮于靶身高”尺度，在兒科門診診斷的生長疾病混合組也如此。這個結果與以往關于這個指標由于父母身高不可靠而不準確的推測相反。根據(jù)預防性衛(wèi)生保健的觀點，很少應用“身高偏差”。但我們建議，在評價方法中應保留該指標，因為及時檢出少數(shù)獲得性疾病而生長偏差者是很重要的。為保持低的假陽性率，我們結合使用HSDS＜－2和HSDS偏離，但是，無論HSDS值如何，都應將嚴重偏離作為警告信號。
不僅生長學尺度標準重要，而且許多臨床癥狀和征兆也有作用。如果病史顯示低出生體重/和身長，3歲以來HSDS＜－2，可診斷為SGA后的持久性矮身高。已知~10%的SGA出生兒童持續(xù)矮身高，不能達到正常成年身高。這樣的兒童需要轉診到生長診所，做進一步的診斷檢查，決定是否GH治療。因在2歲內(nèi)可能出現(xiàn)趕上生長，但有時趕上生長在2-3歲之間出現(xiàn)，因此我們將趕上生長的年齡限度確定在3歲。在病史中檢查情感剝奪（社會心理性矮身高）的癥狀是重要的，但幸運的是，這種狀況很少見。顯然，應當進行徹底的身體檢查，對身體比例和畸形要給予特別的注意。異常的身體比例是骨骼發(fā)育異常的重要征兆，畸形特征可直接引起對各種原發(fā)性生長紊亂疾?。ňC合癥）的注意。
關于靶身高的可應用性存在問題，因為常常無父親的身高。有人可能忽略了母親的身高，并不修正父母身高，或是假設父親身高相當于以13cm修正的母親身高。尚不知哪種選擇更好，但我們看好后者，如果已知父母之一有生長紊亂疾病，可使用類似的方法。
UK90標準使用了0.67SDS帶寬的百分位數(shù)曲線，而不是0.5或1.0SDS，因而兩條低端的曲線為0.45th和2.3th百分位，相當于―2.67和―2.0 SDS。如果使用0.4th百分位數(shù)（―2.67SDS）而不是―2.5SDS（0.6th百分位數(shù)），與＜－2.5 SDS相比，特異性可能稍高，敏感性稍低。關于“偏移”，跨1SD的間隔相當于UK生長圖表兩條曲線間隔的1.5倍（或P50與P2.3之間間隔的50%）。為了更準確的估價，計算第一次SDS和第二次的SDS，然后相減。
總之，所提出的生長監(jiān)測指南對3-10歲兒童有高度敏感性和可接受的假陽性率，與靶身高的差值是最主要的標準。在3歲以下，指南僅能以可接受的假陽性率檢出少數(shù)疾病兒童，因此應用受限。除了生長學尺度外，病史和身體檢查臨床資料對于決定轉診做進一步檢查的兒童能夠提供重要的指導。最后，尚無完全替代臨床評價的方法，在異常生長形式的情況下，即使不符合轉診的尺度標準，也應當鼓勵醫(yī)生遵照自己的臨床判斷。
關于這個問題，我們已經(jīng)了解的：
*矮身高是健康狀況不良的相對早期征兆
*生長異常兒童的早期鑒別需要完善的生長監(jiān)測系統(tǒng)，定義明確的準確的生長學篩查標準，以及其后的有效診斷檢查。
本研究所增加的內(nèi)容：
本文為第一項基于證據(jù)的以不同類型生長學標準評價矮身高兒童的調(diào)查研究，得出了評價流程圖。
【喜高科技】業(yè)內(nèi)骨齡評價專家、專業(yè)骨齡研究科技機構及骨齡軟件應用服務商!
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