性早熟的當(dāng)代問題
Anurag Bajpai and P.S.N.Menon
摘要：
性早熟對醫(yī)生提出了重要的診斷和治療的挑戰(zhàn)。性早熟最近研究進(jìn)展已經(jīng)引起了治療處理的改進(jìn)。為達(dá)到成功的結(jié)果，適時的干涉是強制性的。長時期以來，對KISS-1-吻肽-GPR54系統(tǒng)的關(guān)鍵作用的認(rèn)識，使我們對青春期生理學(xué)有了進(jìn)一步的了解。這個系統(tǒng)可能將成為性早熟兒童診斷與治療的重要靶。流行病學(xué)研究指出了乳房初發(fā)育的提前。但是一種減速的提前，因為初潮年齡仍未變化。這些變化引起了降低女孩性早熟年齡界值的建議。性早熟評價的新進(jìn)展，包括促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑刺激試驗已經(jīng)描述了性早熟提前的特征。雖然對非促性腺激素依賴性性早熟的治療正在越來越多地應(yīng)用芳香化酶抑制劑和性激素作用抑制劑，但長效GnRH類似物已經(jīng)成為治療促性腺激素依賴性性早熟的支柱。Indian J Endocrinol Metab. 2011, 15(Suppl3):S172–S179.
關(guān)鍵詞：GnRH 類似物，性早熟， 最新進(jìn)展
前言
性早熟，第二性征過早發(fā)育是對醫(yī)生診斷、社會心理以及治療的重要挑戰(zhàn)。最近的進(jìn)展增強了對性早熟的病理生理學(xué)和流行病學(xué)的了解，并已經(jīng)轉(zhuǎn)化為治療處理的改善。但及時的診斷和細(xì)心的臨床評價仍然是這種疾病成功處理的關(guān)鍵。
病理生理學(xué)的當(dāng)代問題
隨著KISS-1-吻肽-GPR54系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)（圖1），對青春期調(diào)節(jié)的了解出現(xiàn)了徹底性的轉(zhuǎn)變。在鑒別出這個系統(tǒng)之前，曾認(rèn)為下丘腦分泌促性腺激素（GnRH）的神經(jīng)元是青春期開始的主要調(diào)節(jié)者。GnRH作用于垂體前葉，引起促性腺激素-黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，然后刺激性腺生成性激素。雖然GnRH-促性腺激素-性激素模型解釋了青春期調(diào)節(jié)的大部分問題，但仍然未回答某些重要的問題。首先，仍然不清楚GnRH神經(jīng)元通過中樞和外周調(diào)節(jié)因素對青春期開始的調(diào)節(jié)機制。而且，未鑒別出營養(yǎng)信號影響青春期開始的媒介物。90%以上的促性腺激素不足性腺功能減退癥兒童和95%以上的促性腺激素依賴性性早熟女孩未鑒別出病因的事實更加突出了這些研究空白。
對促性腺激素不足性腺功能減退家族的全基因組掃描揭示了G蛋白耦聯(lián)受體-GPR54失活突變，是青春期延遲的一種病因，吻肽（kisspeptin）是這種受體的配體。后來，在下丘腦弓形和前腹側(cè)室旁核（AVPV）鑒別出了KISS-1神經(jīng)元。KISS-1 mRNA和GRP54受體的表達(dá)與青春期開始相關(guān)。分泌GnRH的神經(jīng)元中GPR54受體、中樞調(diào)節(jié)神經(jīng)元與吻肽神經(jīng)元突觸的發(fā)現(xiàn)，以及在KISS-1神經(jīng)元中鑒別出ghrelin和瘦素的受體，證實了吻肽在青春期調(diào)節(jié)中的作用?；罨腉PR54突變是性早熟病因的鑒別進(jìn)一步鞏固了吻肽在青春期調(diào)節(jié)中的作用。因此，KISS-1-吻肽-GPR54系統(tǒng)是青春期的守門人，是青春期開始和進(jìn)展調(diào)節(jié)的主要因素。這個軸是性早熟診斷和治療進(jìn)展的主要目標(biāo)。
流行病學(xué)的當(dāng)代問題
按慣例，性早熟定義為女孩8歲前乳房開始發(fā)育（II期）、男孩9歲前生殖器開始發(fā)育（II期）?，F(xiàn)在，全世界的女孩青春期開始時間在下降，這種長期趨勢首先在發(fā)達(dá)國家中發(fā)現(xiàn)，在發(fā)展中國家也已觀察到了這種長期趨勢。長期趨勢的出現(xiàn)歸因于營養(yǎng)改善和環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的影響。在美國的一個兒科門診研究中，4.5%的女孩在7歲前、8%的女孩在8歲前達(dá)到了乳房初發(fā)育。但是，青春期進(jìn)展速度緩慢，乳房初發(fā)育與初潮之間的時間似乎變長了。男孩睪丸達(dá)到4ml的平均年齡未發(fā)生顯著變化，基本維持在11.4歲。
這些研究導(dǎo)致了勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會提出降低性早熟年齡界值的建議，白人女孩7歲前、非洲裔美國女孩6歲前乳房初發(fā)育，而對男孩則無變化。這些指南對印度女孩的可應(yīng)用性尚不清楚，因為缺乏類似的人群數(shù)據(jù)。小于孕齡兒女孩易于出現(xiàn)青春期過早，尤其是在兒童期初期迅速趕上生長時。
病因?qū)W的當(dāng)代問題
性早熟表現(xiàn)出非促性腺激素依賴性（gonadotropin-independent precocious puberty，GIPP）和促性腺激素依賴性的（gonadotropin-dependent precocious puberty，GDPP）性腺性激素生成的增加。大部分性早熟女孩為促性腺激素依賴性的病因，而GIPP在男孩較普遍（圖2和圖3）。90%以上的促性腺激素依賴性性早熟女孩無可鑒別的神經(jīng)學(xué)病因。在男孩正好相反，男孩更可能有中樞性性早熟的基礎(chǔ)病因。但在印度兒童，更可能有器質(zhì)性病理，因為在一項77名促性腺激素依賴性性早熟女孩的研究中，有16名女孩（20.8%）有器質(zhì)性病變。重要的是，有7名促性腺激素依賴性性早熟女孩是在6歲以后鑒別出了器質(zhì)性病理。
評價中的當(dāng)代問題
其目的是排除危機生命的疾病，鑒別是否需要緊急處理，以防止對生長、生殖和行為的有害影響。關(guān)鍵的問題如下：
是性早熟嗎？
為防止不必要的檢查與治療，性早熟的確認(rèn)是強制性的。有很大比例的青春期早發(fā)育兒童是生理性變異體，并不需要治療。在肥胖女孩，區(qū)分脂肪瘤與乳房早發(fā)育特別重要。陰道粘膜檢查是雌性激素狀態(tài)的可靠標(biāo)志，紅色、反光的粘膜提示青春期前狀態(tài)，蒼白粘膜標(biāo)志了雌性激素的暴露。骨齡和子宮超聲對于證實性早熟的進(jìn)展特性至關(guān)重要。管狀的子宮，無可見的內(nèi)膜條紋提示青春期前狀態(tài)，而青春期狀態(tài)則以梨形結(jié)構(gòu)和內(nèi)膜增厚大3mm為特征。雌二醇在10pmol/L以上，睪酮水平在青春期范圍之內(nèi)則分別為女孩和男孩青春期發(fā)育的指征。
是完全還是不完全性早熟？
這個問題特別針對女孩，因為女孩的不完全變異體是普遍的。單純?nèi)榉砍醢l(fā)育以生長正常，LH處于青春期水平，而僅FSH升高，骨齡與年齡相符，超聲檢查顯示小卵巢囊腫，表1。在3歲以前開始的常常在1~3年后消退，而晚開始的通常表現(xiàn)為性早熟的緩慢進(jìn)展形式。單純性陰毛初現(xiàn)是一種良性狀況，無需治療。但需要將這種情況與其它雄性激素過多相區(qū)別，例如非典型的先天性腎上腺增生，以及生成雄性激素的腎上腺瘤和卵巢瘤，表2。單純陰道出血而無顯著的乳房發(fā)育不可能是由于內(nèi)源性原因，提示應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部病理學(xué)檢查，包括感染、異物、虐待和很少見的瘤。
是促性腺激素依賴性還是非促性腺激素依賴性性早熟？
在男孩，睪丸體積是最重要的性早熟病因?qū)W指征。促性腺激素依賴性性早熟男孩有青春期的睪丸體積（>4ml），而青春期之前的睪丸體積則是GIPP的特征。單純“LH明顯過多”（分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG）的瘤，GIPP）男孩的睪丸體積小于相同青春期狀態(tài)下促性腺激素依賴性性早熟的男孩。不協(xié)調(diào)的青春期發(fā)育（在乳房發(fā)育1年內(nèi)陰道流血）預(yù)示由于卵巢囊腫、McCune Albright綜合癥或甲狀腺機能減退而雌性激素過多的狀態(tài)。
GnRH刺激的促性腺激素水平仍然是區(qū)分促性腺激素依賴性和非依賴性性早熟的金標(biāo)準(zhǔn)。第三代促性腺激素水平測定方法促進(jìn)了使用基礎(chǔ)促性腺激素水平診斷促性腺激素依賴性性早熟。與FSH相比，LH是青春期狀態(tài)更好的指征，因為在青春期LH的增長更多?；A(chǔ)LH高于0.6IU/L、LH/FSH比值大于1提示促性腺激素依賴性性早熟。最近證明，基礎(chǔ)LH水平高于0.1IU/L，對促性腺激素依賴性性早熟有94%的敏感性和88%的特異性，使用0.3IU/L的界值，雖然敏感性有一定程度的降低，但特異性達(dá)到了100%。如果基線促性腺激素水平存在不確定性，那么就需要GnRH刺激試驗，目前有在靜脈或皮下注射GnRH（100g）后測量2~7樣本的不同試驗方案。青春期LH水平（>5U/L），和LH/FSH比值大于0.9是中樞性性早熟的診斷界值。反應(yīng)不敏感是外周性性早熟的特定病癥。因獲得GnRH的困難而導(dǎo)致了使用GnRH激動劑刺激試驗來評估青春期疾病。最近發(fā)現(xiàn)，使用GnRH激動劑曲普瑞林（皮下100ug）處理后的一次樣本也有良好診斷準(zhǔn)確性。在目前，別孕烯醇酮和吻肽為促性腺激素依賴性性早熟標(biāo)志物的作用仍然是推理性的。
性早熟存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)病因嗎？
評估促性腺激素依賴性性早熟的主要目的是鑒別基礎(chǔ)器質(zhì)性病因。需要進(jìn)行下丘腦-垂體部位高分辨率磁共振成像（MRI），但是，如果沒有MRI，也可使用計算機斷層掃描。目前，對于6歲前開始青春期變化的女孩，推薦進(jìn)行中樞性性早熟CNS成像。但研究也指出，6~8歲青春期開始的女孩也可能存在神經(jīng)性病因。因此，是否需要CNS成像應(yīng)當(dāng)根據(jù)開始的年齡、神經(jīng)學(xué)特征的發(fā)展速度，個體化確定。對于CPP男孩，CNS成像是強制性的，因為器質(zhì)性病理的概率很高。對于GIPP女孩應(yīng)當(dāng)進(jìn)行甲狀腺、卵巢和腎上腺成像（圖4）。對LH水平在青春期前狀態(tài)的男孩，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行腎上腺成像和測定17-羥孕酮（17-OPH）和11-脫氧皮質(zhì)醇（11-OHDOC）（圖5）。如果測定調(diào)查無貢獻(xiàn)，應(yīng)當(dāng)測定血液HCG水平。在排除了腎上腺病理或分泌HCG瘤之后，較小年齡上的外周性性早熟男孩應(yīng)當(dāng)考慮睪丸中毒。
治療處理的當(dāng)代問題
處理的目的包括基礎(chǔ)疾病的治療，達(dá)到靶身高和修正心理學(xué)問題。重要的是，由于骨成熟度提前而危及最終身高的問題。雖然這些兒童看起來高，但骨齡身高受到損害。未治療的促性腺激素依賴性性早熟女孩的身高損失在8~12cm，男孩在12~20cm。在性早熟亞組兒童鑒別出過早交際、物質(zhì)濫用和學(xué)習(xí)成績差的風(fēng)險增加。
促性腺激素依賴性性早熟的治療
治療工作要針對基礎(chǔ)病因。除了良性的下丘腦錯構(gòu)瘤外，都需要神經(jīng)外科治療CNS瘤。但是這些治療不能使青春期變化倒退，大部分病例需要內(nèi)分泌干涉。
醋酸甲孕酮
如果不能用GnRH類似物治療，可使用醋酸甲孕酮（每天一次10mg）。重要的是，這種藥物不增加兒童的生長潛力。在智力無能和生長問題很小的性早熟女孩經(jīng)常使用可注射的甲孕酮（50mg/月）。
醋酸環(huán)丙孕酮
醋酸環(huán)丙孕酮是一種抗-雄性激素藥物，具有抗-促性腺的作用，可導(dǎo)致第二性征的逐漸消退，但對身高生長無作用。
長效GnRH類似物
為保證長期與受體分子結(jié)合而具長效，對GnRH分子的化學(xué)修飾而成GnRH類似物。連續(xù)的GnRH脈沖暴露降低垂體的敏感性，導(dǎo)致促雄性激素生成的減少，逆轉(zhuǎn)青春期變化。
適用癥：應(yīng)根據(jù)出現(xiàn)年齡和生長加速程度個體化決定是否治療。在6歲前青春期開始女孩以及骨齡提前、身高受到損害女孩，已經(jīng)證明了治療的益處。在6~8歲出現(xiàn)性早熟的女孩，在骨齡提前（骨齡身高的標(biāo)準(zhǔn)差小于-2 SDS）和承諾身高受到損害（預(yù)測的成年身高低于靶身高范圍）情況下，應(yīng)當(dāng)考慮GnRH治療。因為社會心理學(xué)原因，也可考慮GnRH治療。
制劑：鼻內(nèi)GnRH類似物已經(jīng)被長效儲庫型制劑所取代。這些藥物有作用持續(xù)時間長，只需每月給藥的優(yōu)點（表3）。也已經(jīng)生產(chǎn)出了連續(xù)釋放的儲庫型制劑醋酸高舍瑞林（gosorelin）、曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprolide），可在3~6個月后處理一次。在美國，已有每年植入一次的GnRH類似物-組氨瑞林（histrelin），表現(xiàn)出了這種疾病處理的重大進(jìn)展。常規(guī)方案以每月注射開始，評估三次劑量后抑制的合適性。如果達(dá)到了抑制，可以開始3個月的注射，定期評估抑制的適宜性。抑制性腺的亮丙瑞林劑量尚不清楚，美國應(yīng)用的劑量（7.5mg/月）高于歐洲（3.75mg/月）。在一項實驗中，對促性腺激素依賴性性早熟女孩每月7.5mg與每3個月11.25mg和22.5mg進(jìn)行了比較。研究證明，在6個月時22.5mg劑量組的病人得到了最大的抑制，但在1年時的效果相似。因此，在開始時可以使用高劑量的亮丙瑞林，特別是對體重超過30kg的女孩。
追蹤：
應(yīng)當(dāng)追蹤使用GnRH類似物的病人，每3個月評價一次青春期狀態(tài)和生長參數(shù)。預(yù)期治療會使青春期停止，但可能不會引起所有特征的消退。GnRH類似物治療對陰毛發(fā)育無影響，因為陰毛發(fā)育受到腎上腺雄性激素的控制。開始使用GnRH類似物時，可能突然引起青春期變化的進(jìn)展，極少情況下引起陰道出血。在治療的前3個月，可以醋酸環(huán)丙孕酮或甲孕酮聯(lián)合治療，以防止加劇反應(yīng)。完全順從GnRH類似物治療是強制性的，因為延遲治療可能導(dǎo)致促性腺激素對GnRH的復(fù)敏作用，可能引起下一次劑量的加劇響應(yīng)。
每6個月進(jìn)行一次GnRH刺激試驗，證實LH青春期前水平（LH峰值<2IU/L），評估治療的適當(dāng)性。因獲取天然GnRH的困難和需要靜脈注射，可在注射GnRH類似物后評估LH水平，在注射長效GnRH類似物后2小時，LH<6 IU/L說明性腺抑制適當(dāng)。對每3個月注射制劑表現(xiàn)出性腺抑制不適當(dāng)?shù)膬和瑧?yīng)當(dāng)改為每月注射。如果抑制仍然不適當(dāng)，那么應(yīng)當(dāng)增加注射次數(shù)。應(yīng)當(dāng)每年測定骨齡，并用于預(yù)測成年身高。
停止治療：應(yīng)連續(xù)以GnRH類似物治療至女孩10歲、男孩12歲。停止治療將引起第二性征的再現(xiàn)。通常在停止治療后的12~18個月初潮出現(xiàn)。
治療效果：GnRH類似物改善最終身高的效果難以估價。大部分女孩的身高達(dá)到了靶身高范圍，比治療初所預(yù)測身高增加8~12cm。在87名特發(fā)性促性腺激素依賴性性早熟女孩，GnRH類似物治療3~8年，成年身高比治療開始時預(yù)測的成年身高增加了9.5±4.6cm。在對30名以GnRH類似物（曲普瑞林）治療的促雄性激素依賴性性早熟印度女孩的研究中，也觀察到了類似的結(jié)果，平均治療3.7年后，身高比治療前預(yù)測的成年身高增加了6.4cm。
不利作用：經(jīng)過大量受試者的研究發(fā)現(xiàn)，GnRH類似物治療是安全的。治療降低了生長速度，有時下降到病理水平以下。在GnRH治療后生長顯著減速的女孩，排除生長激素缺乏是很重要的。在理論上，GnRH類似物治療由于降低了雌性激素水平，可能引起骨礦物質(zhì)密度下降。雖然在大部分研究中未觀察到這種不利作用，但應(yīng)當(dāng)對所有GnRH類似物治療女孩應(yīng)當(dāng)給以鈣補充（每天1g碳酸鈣）。多囊卵巢、肥胖和生殖能力受損的風(fēng)險未增加。
將來的方向：
GH與GnRH類似物的聯(lián)合治療：使用GH可以對抗GnRH類似物引起的生長的抑制。雖然在有GH基礎(chǔ)疾病的兒童的作用尚不清楚，但對GH充足的兒童的效果不大。
GnRH激動劑與拮抗劑的聯(lián)合治療：GnRH類似物治療的初始階段，因激動作用會加劇青春期的發(fā)育，可能導(dǎo)致骨齡的增加和陰道出血。有研究在實驗，在GnRH類似物治療的初始階段增加GnRH拮抗劑，來對抗這種效應(yīng)。研究證明，三種劑量的GnRH拮抗劑-西曲瑞克（certorelix），間隔72小時與GnRH類似物同時處理，通過尿促性腺激素水平說明了加劇反應(yīng)的下降。但在臨床常規(guī)中的意義仍然不清楚。
非促性腺激素依賴性性早熟
GIPP的治療主要在于基礎(chǔ)疾病，以及抑制性類固醇生成或作用。
麥克卡尼奧-奧爾布賴特（McCune Albright）綜合癥
治療的主要適應(yīng)癥是逆轉(zhuǎn)青春期變化和受損害的身高。治療策略為使用醋酸甲孕酮（每天一次10mg）、酮康唑（400~600mg/d,分4次劑量）、安體舒通（2~4mg/kg /d）。芳香化酶抑制劑-睪內(nèi)脂（40mg/kg/d）也有效逆轉(zhuǎn)青春期變化，但給藥次數(shù)限制了它的廣泛使用。在這種疾病，第三代芳香化酶抑制劑的使用在逐漸增多.來曲唑（而不是阿那曲唑）能夠有效控制骨齡和陰道出血。對選擇性雌性激素受體調(diào)節(jié)劑-它莫西芬的研究也取得了令人鼓舞的結(jié)果。對于已經(jīng)啟動的促性腺激素依賴性性早熟女孩，應(yīng)當(dāng)以GnRH類似物治療。
功能性卵巢囊腫
大部分卵巢囊腫會自然消退，不需要外科手術(shù)治療。對于復(fù)雜的卵巢囊腫（>8cm，多隔膜囊腫）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行瘤標(biāo)志物（β-HCG和α-胎甲球蛋白）和剖腹術(shù)估價。在全面檢查和外科手術(shù)前，要對所有卵巢囊腫女孩評估甲狀腺功能。
先天性腎上腺增生
生理性的糖皮質(zhì)醇治療能有效延遲患該種疾病男孩的青春期進(jìn)展。但是，在大部分病人診斷通常被延遲，導(dǎo)致促性腺激素依賴性性早熟的啟動，對這樣的兒童應(yīng)當(dāng)以GnRH類似物進(jìn)行治療。在生長潛力嚴(yán)重受損時，可能需要GnRH類似物與GH聯(lián)合治療。
睪丸中毒
以芳香化酶抑制劑、睪內(nèi)脂和酮康唑的治療令人失望。最近證明，以阿那曲唑和抗雄性激素-比卡魯胺的聯(lián)合治療是有效的。
結(jié)論
性早熟的病理生理學(xué)和治療已經(jīng)有非常大的進(jìn)展。在不久的將來，這些進(jìn)展將會得到更好地病人處理和治療結(jié)果。
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