摘要：我們評價了不同病因的先天性甲狀腺機能減退（congenital hypothyroidism，CH）病人生長參數(shù)、青春期過程和達到的成年身高，這些病人由新生兒篩查計劃所診斷并縱向跟蹤。就我們所知，目前文獻還未發(fā)表過這樣的數(shù)據(jù)。我們的目的是確定影響這些參數(shù)的最重要的因素。

病人與測量：新生兒篩查計劃診斷的31名CH病人（20名女，10名男）（發(fā)育不全,n=15；異位甲狀腺，n=11；酶缺陷，n=4），在≤4個月年齡開始以左旋-甲狀腺素（L-T4）治療，以1~6個月間隔追蹤，平均追蹤11.4年（5~19.6年）。由同一名有經(jīng)驗的護士進行詳細的人體測量學測量，青春期發(fā)育等級評價依據(jù)Tanner的乳房或生殖器和陰毛標準。每次臨床隨訪時，使用商用藥盒血清測量T4和TSH水平。使用Greulich-Pyle方法，每6~12個月測量骨齡（BA）。在報告時有17名病人達到了成年身高。

結果：在不同年齡上，以平均7.9(范圍5.2–14.0)至2.4(范圍1.3–3.4) μg/kg/d劑量的L-T4，使追蹤期間95%的測定血清自由T4（f-T4）達到正常水平(>10 pmol/l)，54%的測定TSH水平下降到< 10 mIU/l。開始治療時身長（平均-0.15 SDS，范圍-2.5~-2.1 SDS），青春期開始時身高（平均?0.4 SDS, 范圍 ?1.8–1.8 SDS），和成年身高（平均0.2 SDS，范圍 ?1.4–2.0 SDS, n = 17）在正常范圍之內。男女病人青春期開始和持續(xù)時間正常，總青春期生長分別占成年身高的19.1%和16.4%。身高速度高峰（男10.6，范圍7.3–15.1cm/yr；女8.0，范圍6.2–15.5cm/year）在正常范圍之內，而且在預期的骨齡時出現(xiàn)（男14歲，女12歲）。男女病人達到的平均成年身高非常接近靶身高。在治療的前6個月中的每日平均L-T4劑量與達到的成年身高顯著正相關。

結論：先天性甲狀腺機能減退的新生兒篩查及早發(fā)現(xiàn)和治療能夠有正常的青春期前和青春期生長，在正常的青春期后達到正常的成年身高。先天性甲狀腺機能減退成年身高與父母身高和治療前6個月平均日L-T4劑量顯著相關，在這一時期建議劑量應至少在8.5μg/kg/d。要根據(jù)臨床觀察和血清自由T4水平指導定期的調整日常L-T4劑量。

過去20年來，新生兒先天性甲狀腺機能減退（CH）篩查計劃的引入能夠及早發(fā)現(xiàn)和治療CH嬰兒。由于這個計劃的實施相對較近，就我們所知，雖然某些研究報告了預期的或預測的成年身高，但尚無新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的CH兒童青春期發(fā)育與成年身高數(shù)據(jù)的發(fā)表。

普遍認為，正常甲狀腺功能是兒童青少年正常生長發(fā)育所必須，CH兒童要達到這一目的，需要適當?shù)募谞钕偎靥娲委煛?/span>

本研究報告了由新生兒篩查計劃診斷的CH兒童生長和青春期長期跟蹤的結果。

病人與方法

研究包括轉診（年齡，20名4~8周，7名2~4個月，3名1~4歲）到我所即開始縱向跟蹤的30名CH病人（20名女，10名男）。包括標準為：在生命的前4個月開始甲狀腺素治療（3名病人年齡較大時由其他診所轉入）和跟蹤至少5年，排除其它內分泌、代謝、骨或染色體疾病。

通過新生兒篩查計劃發(fā)現(xiàn)CH（3~5天時血清總T4水平<60nmol/l），在轉診時通過血清TSH水平>10mU/l，自由T4<10pmol/l和甲狀腺超聲檢查和/或鍀⁹⁹閃爍顯像術（100u（Ci，i.v.）所證實；2~4歲懷疑甲狀腺內分泌功能障礙（酶缺陷）時，進行碘¹³¹攝入和/或過氯酸鉀釋放試驗來證實。自從1978年這些病人轉到我所后，1歲內每1~2個月，此后每3~6個月進行臨床檢查。平均追蹤11.4年（5~19.6年）在每次訪問時由同一名有訓練的護士測量身長或身高、坐高、體重和頭圍。

在轉診時測量父母的身高。由兒科內分泌醫(yī)生進行全面的身體檢查，包括根據(jù)Tanner乳房（女）、生殖器（男）和陰毛發(fā)育（男女）標準的青春期發(fā)育評價。這些病人與標準之間未表現(xiàn)出重大的不一致。由每名病人連續(xù)6個月間隔的身高（Ht）計算生長速度（growth velocity，GV），表示為cm/yr。

將青春期開始后的最高GV確定為身高速度高峰（peak height velocity，PHV）。以達到的成年身高（attained adult height，adlHt）與青春期開始時（Tanner等級2）身高之間的差值計算青春期總生長（total puberty growth，TPG）。青春期生長對AdlHt的相對貢獻以TPG占AdlHt的百分數(shù)表示。由3個月開始，使用Greulich-Pyle方法評價左手腕X線片，評價骨齡（bone age，BA），在追蹤期間每6~12個月評價一次骨齡。在每次訪問時，采集血樣測量TSH和自由T4，在使用RIA測定前-4℃保存。測定采用商業(yè)藥盒，TSH測定靈敏度0.01mU/l，批內CV=4.2~7.7%，批間CV=4.1~10.0%；嬰兒、兒童和成年的參考值為0.5~4.8mU/l。自由T4測定靈敏度<0.1pmol/l，批內CV=5%，批間CV=7~9%；嬰兒、兒童和成年的參考值為11~29.6pmol/l。在1983年以前，血清總T4測定使用RIA方法，使用公式fT4=總T4×fT4分數(shù)（19%）轉換為自由T4。此后使用超濾方法。

在轉診的48小時內，開始以5.2~14ug/kg/d的L-甲狀腺素（L-T4）治療，然后采集血樣進行實驗室檢查。根據(jù)血清ft4定期調整L-T4劑量，目的是使fT4水平在年齡的平均數(shù)之上。治療的順從性一般滿意，能夠堅持每日的治療計劃。17名病人達到了成年身高，成年身高的確定為GV低于1cm/yr，骨齡>16歲（女）和17歲（男）。

根據(jù)Tanner標準計算身高和體重SD分值。使用父母身高算數(shù)平均數(shù)±7.5cm計算性別修正的父母身高中值（Sex-correct mid-parent henght，CMPHt）或“靶身高”。在7~9歲（骨齡≤9歲）使用TW方法預測預測成年身高，因為在這個年齡范圍包括骨齡的預測公式差異較小。

統(tǒng)計分析

使用方差分析、配對或非配對t檢驗（組內或組間的比較）、回歸和相關分析方法統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。顯著性水平在P<0.05。離群值被剔除。以平均數(shù)和標準差報告數(shù)據(jù)，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以SDS表示。

結果

 L-T4治療前和治療中的血清TSH和fT4水平

在開始治療前，100%的TSH測定結果>10mU/l，89%的fT4<10pmol/l。開始治療時的L-T4劑量由7.9（5.2~14.0）ug/kg/d到逐漸減小到最大年齡組的2.4（1.3~3.4）ug/kg/d。所有病人都無治療不足或過度治療的癥狀和征兆。在L-T4治療期間，46%的TSH結果仍然在10mU/l之上，僅5%的fT4低于10pmol/l。

所有病人在開始治療不久，血清fT4水平就達到正常值范圍，并且一般比TSH穩(wěn)定，波動也小于TSH。

青春期前的生長

由轉診年齡至青春期開始，平均生長速度在正常范圍內（表1），骨齡稍延遲于生活年齡，但差異無顯著性。在所有病人未觀察到青春期過早或延遲開始（女孩≤8歲或＞13歲；男孩≤9歲或＞14歲）（表2）。

青春期生長和最終身高

男女兒童青春期開始年齡和在不同青春期發(fā)育等級上，以及女孩初潮年齡（11~15歲）都在正常范圍之內（表2）。在所有青春期發(fā)育等級上，骨齡與生活年齡適當，有稍延遲的趨勢。在達到適當?shù)那啻浩诎l(fā)育等級時，青春期生長速度加速（表2）。青春期總生長、對成年身高的相對貢獻和PHV在正常范圍內（表1）。17名病人達到的成年身高SDS平均數(shù)，與治療開始時身高SDS、預測的成年身高SDS、修正的父母身高中值SDS非常接近（圖1a）。

討論

我們的結果說明，和以前的研究一樣，通過新生兒篩查計劃及早診斷CH和以適當劑量的L-T4治療能夠促使正常的生長和正常的青春期，達到正常的成年身高。

我們的數(shù)據(jù)支持以前的報告，不管血清TSH水平如何，fT4水平的迅速達到與保持能使CH兒童正常生長，L-T4的劑量應當根據(jù)足以維持血清fT4水平而又不引起過度治療的臨床癥狀來進行調整。

男女兒童青春期開始年齡和持續(xù)時間正常，身高速度高峰的大小與時間正常，總青春期生長對成年身高的貢獻也正常。因此，及早開始L-T4替代治療可以使CH兒童的青春期過程和青春期生長正常。17名病人達到了正常的成年身高，并與修正的靶身高和預測的成年身高一致，高于開始L-T4治療時的初始身高，雖然二者之間差異無統(tǒng)計學顯著性（表1，圖1a）。根據(jù)病因診斷分組的分析表明，甲狀腺發(fā)育不全（n=9）以及酶缺陷組（n=3）病人成年身高顯著高于開始L-T4治療時（圖1b），甲狀腺發(fā)育不良病人開始治療時的身高顯著低于其它兩組，而酶缺陷組的病人身高顯著高于其它兩組病人并且達到的成年身高也顯著高于發(fā)育不全組病人。這些觀察強調，遺傳因素在決定CH生長結果中的重要性。

圖2中，治療前6個月的平均L-T4劑量與相應的成年身高之間高度相關，說明了足夠大的L-T4劑量的重要性，特別是在開始治療階段。

圖1b.意味著父母身高與達到的成年身高之間正相關。17名病人所達到的成年身高與相應的修正靶身高和預測成年身高的回歸分析，證實了這些參數(shù)之間的顯著的正相關（分別為r=0.44, P<0.02和r=0.40, P=0.03），但是，多元回歸分析中，它們對所達到的成年身高與治療治療前6個月的L-T4平均劑量的高度顯著相關的影響卻無顯著性（分別為r=0.2, P=0.3和r=0.16，P=0.5）。

在我們的研究中，在關鍵時期僅接受平均L-T4劑量至少8.5ug/kg/d的病人達到了平均的或較高的成年身高。這個觀察導致，在生命的前6個月應當以至少8.5ug/kg/d劑量的L-T4治療CH嬰兒，以能夠充分利用他們的遺傳生長潛力。

總之，本研究數(shù)據(jù)清楚地說明，以足夠大的L-T4劑量治療新生兒篩查診斷的CH病人青春期前和青春期的生長正常，并在正常的青春期過程后達到了正常的成年身高。影響這些兒童成年身高的兩個主要因素是：遺傳（父母身高）和治療前6個月的平均每天L-T4劑量，劑量應至少在8.5ug/kg/d。應當根據(jù)臨床參數(shù)（生長和發(fā)育的參數(shù)）和血清自由-T4水平定期調整L-T4劑量。