對(duì)GH治療兒童定期骨齡監(jiān)測(cè)是有益的
Francine Ratner Kaufman, MD, Judy P. Sy, PhD
*Division of Endocrinology and Metabolism, Children's Hospital, Los Angeles; and the ?Department of Pediatrics, the University of Southern California School of Medicine, Los Angeles; and the Department of Medical Affairs, Genentech, Inc, South San Francisco, California.
摘要 目的：本研究是確定在生長(zhǎng)激素缺乏病人是否需要連續(xù)的骨齡（BA），估價(jià)有無(wú)骨齡監(jiān)測(cè)的受試者是否存在結(jié)果差異。
研究設(shè)計(jì)與方法：數(shù)據(jù)來(lái)自全國(guó)協(xié)作生長(zhǎng)研究數(shù)據(jù)庫(kù)中，至少治療3年的生長(zhǎng)激素缺乏受試者。在3組受試者中進(jìn)行比較：1）進(jìn)入研究時(shí)有骨齡與無(wú)骨齡的受試者；2）如果進(jìn)入時(shí)無(wú)骨齡而有追蹤第1年骨齡的與無(wú)骨齡的受試者；3）進(jìn)入時(shí)有骨齡的與追蹤3年每年有骨齡的與都無(wú)骨齡的受試者。比較身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）變化、身高年齡變化、年齡、青春期進(jìn)展、隨訪(fǎng)次數(shù)、生長(zhǎng)激素劑量和每周生長(zhǎng)激素注射次數(shù)。
結(jié)果：在所評(píng)價(jià)的6191名受試者中，93%的受試者至少有1次骨齡；在平均追蹤5.2±1.9年中，平均骨齡評(píng)價(jià)次數(shù)為3.6±2.6。進(jìn)入研究時(shí)有骨齡的受試者年齡較大，累計(jì)身高SDS和身高年齡變化，稍大于進(jìn)入研究時(shí)無(wú)骨齡的受試者。第1年有骨齡評(píng)價(jià)的受試者年齡較大，生長(zhǎng)激素治療時(shí)間較短，累計(jì)的身高SDS變化和身高年齡變化，稍好于第1年無(wú)骨齡者。與治療中前3年無(wú)骨齡的受試者相比，有系列骨齡評(píng)價(jià)的受試者年齡較大，青春期進(jìn)展較多，常常是以相似的生長(zhǎng)激素劑量每周注射次數(shù)較多，累計(jì)的身高SDS變化和身高年齡變化更大一些。
結(jié)論：這些數(shù)據(jù)提示，全國(guó)協(xié)作生長(zhǎng)研究的研究者發(fā)現(xiàn)，在大部分以生長(zhǎng)激素治療的受試者的基線(xiàn)和追蹤中骨齡測(cè)定是有益的。有骨齡監(jiān)測(cè)的要好于無(wú)骨齡測(cè)定的受試者。骨齡測(cè)定應(yīng)當(dāng)作為生長(zhǎng)激素治療病人追蹤的一部分。Pediatrics,1999;104(4 Pt 2):1039-1042.
關(guān)鍵詞：骨齡X線(xiàn)片 生長(zhǎng)激素治療 兒科內(nèi)分泌 骨成熟
在以生長(zhǎng)激素（GH）治療的受試者，對(duì)使用左手腕X線(xiàn)片與Gruelich和Pyle標(biāo)準(zhǔn)片進(jìn)行比較，來(lái)評(píng)價(jià)和跟蹤骨成熟度的效用產(chǎn)生了疑問(wèn)。曾有人提出系列評(píng)價(jià)骨齡對(duì)于GH劑量和治療持續(xù)時(shí)間的臨床決策的幫助不大。這種情況與研究領(lǐng)域使用骨齡追蹤的已知價(jià)值不同?，F(xiàn)在已經(jīng)積累了大量的多年GH治療期間文獻(xiàn)，可用于身高年齡的變化與骨齡變化、預(yù)測(cè)成年身高結(jié)果及GH治療有效性的比較。這已在測(cè)定GH的各種疾病中，以及單獨(dú)使用GH或與其它促進(jìn)生長(zhǎng)藥物的聯(lián)合應(yīng)用情況下得到了驗(yàn)證。
本研究的目的為，確定對(duì)接受GH治療的病人是否拍攝了系列骨齡X線(xiàn)片，估價(jià)有、無(wú)骨齡受試者的監(jiān)測(cè)或結(jié)果是否存在差異，對(duì)全國(guó)協(xié)作生長(zhǎng)研究（NCGS）數(shù)據(jù)庫(kù)中有、無(wú)系列骨齡的GH缺乏受試者，比較開(kāi)始GH治療年齡，青春期狀況，生長(zhǎng)速度，GH劑量，注射安排，和隨訪(fǎng)次數(shù)。
材料與方法
根據(jù)1997年12月31日的NCGS數(shù)據(jù)庫(kù)，分析骨齡監(jiān)測(cè)的頻數(shù)。分析的數(shù)據(jù)來(lái)自GH缺乏（GHD）病人，包括特發(fā)性和器質(zhì)性GHD病人，在進(jìn)入NCGS時(shí)未經(jīng)過(guò)GH治療，最大刺激的GH水平<10ng/ml，至少GH治療3年。根據(jù)在進(jìn)入研究時(shí)和治療中前3年中骨齡測(cè)定頻數(shù)分組，做如下比較：1）進(jìn)入時(shí)有骨齡與無(wú)骨齡的受試者；2）如果進(jìn)入時(shí)無(wú)骨齡而有追蹤第1年骨齡的與無(wú)骨齡的受試者；3）兩個(gè)極端組病人的比較，即進(jìn)入研究時(shí)有骨齡并3年追蹤中每年都有骨齡與進(jìn)入時(shí)和3年追蹤中都無(wú)骨齡組的比較。
分別在下列情況下比較骨齡測(cè)定次數(shù)：進(jìn)入時(shí)青春期狀態(tài)，完成3年追蹤時(shí)，身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）變化，追蹤期間身高年齡變化，隨訪(fǎng)次數(shù)，每kg體重的GH劑量，每周生長(zhǎng)激素注射次數(shù)，來(lái)比較骨齡測(cè)定的頻數(shù)。此外，也比較GH治療期間身高SDS和身高年齡的累計(jì)變化。
連續(xù)變量數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類(lèi)變量以頻數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示。
結(jié)果
在NCGS數(shù)據(jù)庫(kù)中共有6191名GH缺乏受試者，至少有3年的跟蹤。在這些受試者中，5778名（93%）至少有一次骨齡測(cè)定。首次骨齡測(cè)定的平均年齡為9.2±3.9歲，而平均骨齡為7.3±3.8歲。在進(jìn)入研究時(shí)，3882名（62.7%）受試者有骨齡。在隨后的3年追蹤中，39.8%（第1年）、53.5%（第2年）和52.3%（第3年）的病人有骨齡。所有受試者平均GH治療期間平均為5.2±1.9年，每名病人骨齡測(cè)定平均為3.6±2.6次。
進(jìn)入研究時(shí)有、無(wú)骨齡受試者的比較見(jiàn)表1。如表1，與進(jìn)入研究時(shí)無(wú)骨齡的病人相比，有更多的有骨齡的病人在隨后的3年追蹤中進(jìn)行了骨齡測(cè)定。此外，有骨齡的受試者在進(jìn)入研究時(shí)的年齡較大，并在治療期間有稍大的累計(jì)身高SDS和身高年齡變化。
在進(jìn)入研究時(shí)，無(wú)骨齡而在追蹤第1年有骨齡的受試者與第1年無(wú)骨齡的受試者進(jìn)行類(lèi)似的比較。有1409名病人無(wú)骨齡測(cè)定，在第1年中有900名病人做了骨齡測(cè)定。第一年有骨齡的病人進(jìn)入研究時(shí)的年齡(8.7±3.9歲)大于無(wú)骨齡者(7.5±4.2歲)，有骨齡的病人生長(zhǎng)激素治療時(shí)間短于無(wú)骨齡者（第1年無(wú)骨齡與有骨齡組分別為5.4 ± 2.1歲與5.1 ± 1.8歲）。在第1年無(wú)骨齡測(cè)定的病人，第2年和第3年測(cè)定骨齡的受試者的百分?jǐn)?shù)分別為38.1%和34.3%。第1年有骨齡測(cè)定的病人，在第2年和第3年重復(fù)測(cè)定的受試者分別為63.4%和64.0%。第1年無(wú)骨齡的病人組有類(lèi)似的治療期間身高SDS和身高年齡的增長(zhǎng)（在5.4年中累計(jì)身高SDS變化為1.6±1.3，累計(jì)身高年齡變化6.0±2.3歲）。因?yàn)橛泄驱g病人組的治療期間短（5.1±1.8年中累計(jì)身高SDS變化為1.6±1.2，累計(jì)身高年齡變化5.9±2.2歲），所以，數(shù)據(jù)說(shuō)明有骨齡的病人組在追蹤第1年中取得了較好的結(jié)果。
最后，在3年追蹤中有、無(wú)骨齡的兩極端組做比較。組1在進(jìn)入研究時(shí)無(wú)骨齡而且在3年追蹤中也無(wú)骨齡測(cè)定，有662名受試者，進(jìn)入研究時(shí)的平均年齡7.0±4.1歲，平均身高年齡5.0±3.4歲。組2在進(jìn)入研究時(shí)和3年追蹤中都測(cè)定了骨齡，有772名受試者，進(jìn)入時(shí)平均年齡9.7±4.0歲，平均身高年齡7.0±3.3歲。如表2所示，較大的累計(jì)身高SDS和身高年齡的變化，以及較短的治療期間表明，組2的累計(jì)身高SDS和身高年齡變化率大于組1，組2在3年中的累計(jì)變化也較大。3年中組2受試者的骨齡進(jìn)展為平均每年（生活年齡）增加1.3歲，累計(jì)骨齡增加3.8±1.3歲，在相同期間平均累計(jì)身高年齡增加4.0±0.8歲。
由表2可見(jiàn)，組2進(jìn)入研究時(shí)有更多的受試者處于青春期，在觀察期組2受試者進(jìn)入青春期的也多于組1。組2受試者注射次數(shù)多于組1，但注射劑量無(wú)組間差異。組2中定期每年回訪(fǎng)的受試者多于組1。
雖然在組1和組2進(jìn)行了追蹤3年的初步分析，但一個(gè)受試者亞組追蹤了9~10年。在這個(gè)期間，組1完成的平均累計(jì)骨齡測(cè)定2.21±1.8次（26名受試者），組2為10.4±3.0次（24名受試者）。骨齡測(cè)定平均次數(shù)和總GH治療時(shí)間說(shuō)明，治療期間較長(zhǎng)，骨齡評(píng)價(jià)次數(shù)較多。
討論
這些數(shù)據(jù)表明，NCGS數(shù)據(jù)庫(kù)中的近2/3受試者在進(jìn)入研究時(shí)有骨齡，40~50%的受試者每年追蹤測(cè)定骨齡。在進(jìn)入時(shí)和第1年有骨齡的受試者更可能有后來(lái)3年追蹤期間的骨齡測(cè)定。這些受試者年齡較大，治療期間的身高改善似乎更好。通過(guò)無(wú)骨齡測(cè)定的和每年測(cè)定骨齡的兩個(gè)極端組的比較，也顯示出有骨齡者年齡較大，生長(zhǎng)較好。此外，該分析提示，有骨齡測(cè)定受試者更可能在青春期啟動(dòng)后開(kāi)始GH治療，并更可能在研究期間進(jìn)入青春期。有骨齡的比無(wú)骨齡的受試者接受了更多次數(shù)的注射和更多次數(shù)的回訪(fǎng)。這就說(shuō)明了，NCGS的研究者發(fā)現(xiàn)大部分受試者的骨齡測(cè)定是有價(jià)值的。雖然有骨齡的受試者治療期間的身高SDS和身高年齡結(jié)果較好可能歸因于較大年齡和青春期狀態(tài)，但也仍然提示了NCGS研究者以某種方式使用骨齡測(cè)定來(lái)最佳化GH治療。因?yàn)檫€沒(méi)有最終身高的數(shù)據(jù)，所以可定期評(píng)價(jià)骨齡延長(zhǎng)GH治療期間，可以更有效的方式增加其它藥物（例如性類(lèi)固醇或促性腺激素釋放激素類(lèi)似物），或者，因?yàn)橛懈嗟幕卦L(fǎng)，受試者更順從治療方案。所有這些都最終改善了有骨齡受試者的治療效果。
本研究的結(jié)論為，骨齡測(cè)定追蹤對(duì)兒科內(nèi)分泌醫(yī)生有重要的作用，得到了Wyatt et al在1993年實(shí)施和在1995年報(bào)告的GH治療實(shí)踐調(diào)查的支持。在所調(diào)查的251名兒科內(nèi)分泌醫(yī)生中，60%的醫(yī)生使用骨齡確定應(yīng)當(dāng)開(kāi)始GH治療的病人，在決定GH治療所使用的14項(xiàng)生長(zhǎng)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，骨齡延遲排列第5。這與使用骨齡測(cè)定作為停止GH治療主要標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)生的百分?jǐn)?shù)相類(lèi)似。61%的被調(diào)查醫(yī)生認(rèn)為骨齡是重要的，在用于停止GH治療的14項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中排列第5。
骨齡評(píng)價(jià)無(wú)疑是GH治療評(píng)價(jià)研究的基礎(chǔ)。雖然在臨床研究GH功效和革新治療方案的情況下，經(jīng)常使用骨齡來(lái)辨別益處和損害，但是對(duì)骨齡在常規(guī)臨床實(shí)踐中的作用還存有疑問(wèn)。本文NCGS的數(shù)據(jù)支持了這樣一種觀點(diǎn)，不僅兒科內(nèi)分泌醫(yī)生發(fā)現(xiàn)在注冊(cè)進(jìn)入時(shí)骨齡測(cè)定是重要的，而且也發(fā)現(xiàn)了系統(tǒng)評(píng)價(jià)骨齡是有益的。應(yīng)當(dāng)將骨齡評(píng)價(jià)作為GH治療病人追蹤的重要組成部分。
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