Martha G. Eide*, Nina Oyen*, Rolv Skjarven*^#, Stein Tore Nilsen^##, Tor Bjerkedal** and Grethe S. Tell***

From thr *Section for Epidemiology and Medical Sciences, Department of Public Health and Primary Health Care, University of Bergen, Bergen, Norway; the *^#Medical Birth Registry of Norway, Louse of Registry Based Epidemiology, University of Bergen, Bergen, Norway; ^##Rogaland Central Hospital, Norway, and Section for Obstetrics and Gynecology, Department of Clinical Medicine, University of Bergen, Bergen, Norway; ***Division of military Research and Development, Joint Norwegian Medical Services, Oslo, Norway.

摘要

背景：出生身長與出生體重與成年身高有關，并可能對成年身體大小有獨立性影響，但孕齡對這些關系的影響尚未得到充分評價。我們的目的是檢驗孕齡、出生體重、身長對成年（18歲）身高和體重的獨立貢獻。特別集中于足月出生的影響。

方法：在本文全國性的組群中，將挪威（1967-1979年）醫(yī)學出生注冊的348706名男性嬰兒檔案與挪威征兵服務（1984-1999）聯系起來，在94%的個體獲得了包括死亡、移居國外、傷殘的完全追蹤資料。我們使用標準差分值（Z分值）和年齡分層分析出生時的體重和身長。

結果：出生身長和成年身高的正相關高于出生體重與成年體重的相關（身高R²=7~9%，體重R²< 0.1%），孕齡39~41周出生的個體相關系數最高。早產兒出生身長對成年身高的影響和出生體重對成年體重的影響顯著低于足月出生個體。出生身長和出生體重各自獨立貢獻于成年身高和成年體重。在不同出生體重類別中，出生時體重較重、身長較長嬰兒的成年體重增長最大。

結論：與出生體重相比，出生身長可能是更好的預測成年身高和體重的因素，應當作為成年身高發(fā)病率和死亡率的可能風險因素。Epidemiology, 2005, 16:175-181.

尚不清楚子宮內事件是否為成年身高提供了生物程序。關于成年身高的遺傳基礎了解甚少，基因、胎兒生長和兒童期生長環(huán)境對成年身高的相對貢獻也尚不了解。出生體重和出生身長與成年身高相關。低出生體重出現健康問題的風險增加，包括心血管疾病和糖尿病，這由胎兒期間生物程序的預先確定所導致。

普遍認為，對于成年身高預測出生身長比出生體重更重要。但是，尚不清楚出生身長預測成年身高是否與孕齡無關。因為以前的研究樣本小而早產嬰兒不多，所以也不能分析早產嬰兒的影響。

大部分以往的研究集中于小于孕齡兒或不同出生身長、出生體重指數對成年身體大小的影響。但是，這些研究采用了綜合性指標，沒有考慮最初注冊的出生身長、出生體重和孕齡有充分變異的優(yōu)點。此外，對相互之間有高度相關的身高變量（例如人體測量的和孕齡的身高）采用了回歸模型或大類分層進行統(tǒng)計學處理。因為出生時身長、體重、孕齡對成年身體大小有獨立的貢獻，所以常單獨使用，并用來確定之間的相互作用。在本全國性研究中，我們檢驗了孕齡、出生時身長和體重是18歲身高和體重預測因素的假設。特別是本文樣本很大，能夠研究早產的影響。我們將4個全國注冊數據庫結合在一起，以便能夠得到幾乎完全的跟蹤。

方法

    自1967年以來，挪威出生醫(yī)學注冊搜集了所有妊娠16周至出生的數據。助產士根據標準化方法記錄出生時體重、身長、孕齡。由1967年~1979年，共注冊了393570名單胎活產男性嬰兒。通常情況下，挪威統(tǒng)計局登記的死亡登記都與出生檔案相連接。在本研究中，我們在挪威出生醫(yī)學檔案、挪威統(tǒng)計局死亡檔案、國家醫(yī)療保險局和挪威征兵服務數據庫相連接，1967-1979年出生組群跟蹤至1999年。

在393570名男性活產個體中，4833名（1.2%）在1歲前死亡；3550（0.9%）在1歲~征兵期間死亡；3788名（1.0%）移居國外。挪威要求男性在18歲時要在征兵局注冊，進行身體和精神檢查。在本文所包括的出生組群中，包括有5692名（1.4%）至少有1種國際分類（第九版）的疾病，因慢性疾病或出生缺陷而失能。另外24355名（6.2%）在征兵前因各種原因（包括有外國公民身份）一直未出現。挪威征兵局檔案中1984年~1999年期間總計351352名（89.3%）男性進行了征兵醫(yī)學檢查。

 由出生注冊檔案獲取出生體重、出生身長、孕齡、母親年齡、產次、婚姻狀況數據，由征兵局獲得成年體重和身高數據。657名缺出生體重數據（占出生總組群的0.17%），4801名無出生身長數據（1.2%）。由末次月經法估價孕齡，以妊娠周進行分析。13544名（3.4%）無孕齡。在所有孕齡的分析中，排除了3194名（0.8%）孕齡出生體重Z分值在3 SDS之外的個體。471名無產次數據，547名母親無婚姻狀況數據，母親年齡數據完全。

分析限定為有體重和身高數據的征兵入伍者，排除了2646名男子。因此，用于分析的研究組群為348706名男性（占總出生組群的89%）。

本研究報請地方醫(yī)學研究倫理評審委員會，并經挪威衛(wèi)生局和數據監(jiān)察局的批準。

統(tǒng)計方法

出生身長以cm分類，以孕齡和出生體重分層分析。出生體重分類為＜1000g, 1000~4999g（以250g，500g，和1000g類別），以及≥5000g，并以孕齡和身長分層。我們定義孕齡小于37周為早產（26~33周很早產，34~36周中等早產），37~41周為足月，42~44周為過期產。

出生體重和身長的分布近似鐘形，向孕齡減小的較低值偏斜（圖1）。因此，如果不以孕齡標準化，就不能比較出生身長分布的差異。同樣，也要以孕齡來標準化出生體重。我們在孕齡內，以Z分值[（觀察值－平均數）/標準差]標準化出生身長和出生體重。對于孕齡39~41周出生者，進一步在4類出生體重（＜3000g，3000~3499g，3500~3999g，≥4000g）內進一步標準化出生身長，在5類出生身長（≤48cm, 49cm, 50cm, 51cm, ≥52cm）類別內標準化出生體重。

使用方差分析和線性回歸分析計算回歸系數。以R2定量出生身長和出生體重所解釋的成年身高和體重的方差。

結果

表1為活產男性嬰兒的平均身長、體重、孕齡和體重指數（體重kg/身高m², BMI）。嬰兒期死亡的平均出生體重比后來征兵入伍的嬰兒低1241g，而失能者的出生體重比征兵組平均數低186g。后來移居國外男孩比征兵組低68g，而難以尋找組與征兵組的出生體重無差異。

在總組群中，19975名（5.3%）早產。在早產組中，11.2%的在嬰兒期死亡，1.1%的在1歲后死亡，1.0%的后來移居國外，2.4%的失能（傷殘），5.6%難以尋找，78.7%在征兵前出現。在征兵者中，平均年齡18.7±0.7歲，平均身高179.9±6.5cm，平均體重72.3±11.4kg，平均體重指數22.3±3.1，共有15454名（4.5%）名早產。

表2為本研究中348706名男性以母親特征、孕齡、出生身長和出生體重分類的平均成年身高和體重。

出生身長和成年身高

    由出生身長46cm開始，征兵時平均身高隨出生身長的增加而增加（圖2A），出生身長46cm以下時，與成年身高的相關較弱。因為短身長主要出現在早產者（圖1A），所以我們評價了不同孕齡層內出生身長對成年身高的影響（圖2B，2C）。在每一層中，成年身高隨出生身長的增加線性增長。當使用絕對出生身長時（圖2B），26~36周孕齡出生嬰兒的成年身高高于37周和37周后出生的相同出生身長的嬰兒。

當將身長標準化為Z分值時，6條孕齡曲線移動（圖2C）。孕齡37~38、39~41、42~44周曲線重疊（即遍布出生身長Z分值的全范圍，足月和過期產嬰兒達到相似的成年身高）。孕齡26~29、30~33、34~36周的相對較矮的有類似于足月和過期產嬰兒的成年身高，而相對身長較長的嬰兒的成年身高矮于相同身長的足月出生嬰兒。例如，在出生身長+2 SDS時，孕齡30~33周的比足月出生嬰兒平均矮5cm。孕齡39~41周出生的嬰兒，出生身長與成年身高之間的相關程度最高；

標準化的出生身長對成年身高的回歸系數（β）為2.54（標準誤=0.01），當出生身長由－3 SDS至+3 SDS（即絕對值的45~57cm）時，成年身高的差值達到15.2cm。在早產嬰兒，出生身長與成年身高之間的相關較弱，特別是出生身長在平均數之上的嬰兒（相互作用，P<0.0005）。

為了檢驗出生身長對最終身高的影響是否與出生體重和孕齡無關，在出生體重4層次內標準化出生身長（圖3D）。我們限定在39~41周孕齡內進行分析。當以出生體重分層時，出生身長對成年身高的影響減小，如圖2C和2D之間的斜率變化所說明（β由每SD=2.54減小到1.86cm）。除了較高的相對身長的正向影響外，體重較大嬰兒高于低體重嬰兒，例如，相對出生身長相同時，相對出生身長增加1SD（1.32cm）成年身高增加1.86cm，出生體重增加500g，成年身高約增加2cm。模型中增加母親年齡、產次和婚姻狀況時，并未改變出生身長與成年身高之間的相關。圖2D中4層次的R²系數在7%至9%之間。也就是說，出生身長解釋了成年身高7%至9%的變化。出生體重和身長共同解釋了成年身高的變化的15%。

出生體重與成年體重

圖3A說明，出生體重與成年體重之間正相關，在體重2500g以上有清晰的線性相關，但體重更輕的嬰兒不存在相關。如同矮的嬰兒一樣，低體重嬰兒的妊娠期也短（圖1B）。在孕齡類別之內，以出生體重和成年身高分層時，成年體重隨出生體重增加而線性增長（圖3B，3C）。出生體重相同時，26~38周出生的嬰兒的成年體重大于39周及39周以上孕齡嬰兒的成年體重（圖3B）。但是，當評價相對出生體重對成年體重的影響時，孕齡曲線移動（圖3C）。對每一相對體重類內，足月和過期產嬰兒達到了相同的成年體重。在出生體重Z分值的全部范圍之內，早產嬰兒成年體重低于足月出生嬰兒。孕齡39~41周嬰兒的出生體重對成年體重的回歸系數（β）最高（1.42，SE=0.03）。

當孕齡39~41周出生嬰兒以5個出生身長分類時（圖3D），出生身長較長嬰兒的出生體重對成年體重的影響大于出生身長較矮者。身長≥52cm、51cm、50cm、49cm和≤48cm嬰兒的回歸系數分別為1.89（SE=0.04）、1.15（0.06）、1.03（0.06）、0.84（0.09）和0.80（0.11）。對于身長≤51cm的嬰兒，相對出生身長增加1 SDS（326g）成年體重增加0.8~1.15kg。相對出生體重相同時，出生身長增加2cm成年體重增加2~4kg。在身長最長的嬰兒（≥52cm），相對出生體重增加1 SDS，成年體重增加1.89kg（即－2.5 SDS至3 SDS范圍內增加10.4kg）。

將≥52cm嬰兒的趨勢與≤51cm嬰兒的比較，可以發(fā)現出生體重和身長對成年體重影響之間存在較強的相互作用（P<0.0001）。以母親年齡、產次和婚姻狀況調整，結果無變化。對于出生身長≤51cm的嬰兒，出生體重可解釋不足0.1%的成年身高體重變化，而出生身長最高的嬰兒解釋了2%的成年體重變化。出生身長和體重共同解釋了4.6%的成年體重變化。

討論

出生身長是成年身高和體重最重要的預測變量。在早產嬰兒中這種關系較弱，而早產本身則與成年期較輕體重相關。出生時身長和體重都獨立貢獻于18歲時的最終身高和體重，身長高和體重大嬰兒的成年體重大。

我們研究中孕齡依據于本人報告，使用末次月經法測定。在我們研究的嬰兒出生時期，出生注冊還未記錄超聲測定日期，沒有準確月經日期的資料。孕齡30~33周、34~36周組出生體重分布右尾部的出生可能說明了低估孕齡的嬰兒（圖1B），估計在30~36周組中這種異常占15%，在39~41周組中占3%。在排除30~36周組的異常出生后，2分布的平均數和SD減小，對Z分值有輕微的影響。但是，并不改變圖3C中的模式，特別是并不改變早產嬰兒達到的成年身高低于足月嬰兒的結果。除了排卵功能障礙外，卵泡時相的延長僅可使孕齡估價增加數天，所以對我們結果的影響似乎可以忽略。

曾有研究認為，出生時的身長測量不如體重可靠。在我們的研究中，可能高估了死亡和失能個體的出生身長，因為在這些組中新生兒并發(fā)癥和畸形的比例較高。但對于健康新生兒，對于最終身高來說，可假設測量誤差是隨機的。對于出生身長分析方法的挑戰(zhàn)是數值范圍窄于出生體重，70%的出生身長在48~52cm之內。因此，雖然出生身長以cm記錄，但很可能是非連續(xù)的數值變量。

因為出生身長、出生體重和孕齡可能是高度相關的變量，所以我們選擇了以相對簡單的分層分析而未使用回歸分析。而且也有提示，分層分析是評價變化影響和控制混淆的首選方法。以前的研究在評價出生身長對成年身高的影響時，以孕齡和出生體重進行了調整，這樣做，失去了檢驗不同孕齡亞組內出生大小與成年之間的關系是否不同的機會。這種標準化去除了孕齡分布差異所引起的對出生身長和體重的影響。我們的研究證明，評價孕齡引起的影響依賴于分析方法。我們的分層，以及標準化的分析策略證實了出生體重和身長對最終身高的獨立影響。

在該領域中，以前的大部分研究集中于不同出生身長和體重，或小于孕齡兒對成年大小的影響。體重指數為相對于身長的體重，但是在高而重與矮而輕者之間無區(qū)別。雖然這個指數可能是有價值的，但將其作為最終身高和體重的預測因素，可能丟失身長和體重相對貢獻的重要信息。

根據以前的研究，出生身長與最終身高高度相關，出生體重也與成年身高和體重相關。但是，以前的研究探索早產嬰兒的這些關系的能力有限。我們發(fā)現早產兒的成年體重低于足月出生的嬰兒。

在Leger et al.的研究中，未發(fā)現孕齡是預測成年身高的因素，但是該研究僅包括了足月受試者。與我們的研究一樣，Tuvemo et al.報告矮成年身高與孕齡矮身長、孕齡低體重或孕齡不足32周的出生特征相關。對于早產嬰兒，達到的出生身長和體重可能受到引起早產的妊娠并發(fā)癥的影響。較矮的身長可能不是最終身高矮的固有預先趨勢的結果，而是由妊娠后果有關因素所致，包括母親疾?。ɡ缦日鬃影B，胎膜早破）。對于足月出生，分娩時成熟過程已經達到終點，因為孕齡對于最終身高的影響不大，所以最重要的預測因素是出生身長。甚至在我們研究中，與足月出生相比，過期產嬰兒更長的妊娠未進一步增加成年身高的生長潛力。

       出生時身長和體重都獨自貢獻成年身高和成年體重。出生身長和體重對成年身高的影響是加成的，提示出生身長和出生體重通過不同的通道影響身高。對于成年體重，出生時身長和體重的聯合影響主要是加成性的，但有較強相互作用的出生身長較長的嬰兒（≥52cm）除外。出生時身長較長、體重較大的嬰兒的成年體重最大，這與Rasmussen et al.和Johansson的結果相一致。對于這些大嬰兒，在子宮內時生長可能受到了刺激（例如，母親糖尿病或妊娠期體重增長過多）。

       出生身長和成年身高之間的相關系數比出生體重與成年體重之間的相關系數高許多。甚至在出生身長解釋成年身高的R2相對較小時（7~9%），出生體重對成年體重的貢獻更?。?lt;0.1%）。更顯著的結果是，成年體重與出生身長的相關系數高于與出身體重的相關，在足月出生，出生身長增加2cm對成年身高和體重的影響大于出生體重增加500g。雖然關于出生身長的研究不多，但Melve et al.發(fā)現，出生身長是圍產期死亡率的預測因素，超過了出生體重的影響。低出生體重與冠心病、中風和糖尿病的發(fā)生相關。成年矮身高與健康風險的增加有關，特別是心血管疾病。因為出生身長預測成年身高，所以成年身高與疾病、基礎因素（例如，出生身長、最終身高和成年疾?。┫嚓P是可能的。有研究報告身高遺傳在80%以上。但對于體重，似乎更大程度上受到環(huán)境因素影響，遺傳成分低于身高。因此，出生身長可能是比出生體重更好的成年身高預測因素。

結論，我們的結果證實出生身長是最終身高的預測因素，出生體重影響成年體重。在足月和過期產嬰兒，最終身高和體重與孕齡無關，可能是由于已經完成了妊娠成熟過程。在早產嬰兒，出生身長和體重與成年身高和體重正相關關系較弱，說明母親或妊娠相關因素影響了胎兒的生長和分娩的開始。當使用出生身長和體重完全范圍時，出生身長和出生體重對于成年身高和成年體重有獨立的貢獻。出生時又重又長嬰兒的成年體重最大，其中某些可能是糖尿病或妊娠期體重增長過多母親的嬰兒。