J Karlberg and ZC luo

Department of Paediatrics, University of Hong Kong SAR, PR China

Acta Paedistr 89:632-636, 2000.

摘要：

現(xiàn)已完全清楚，某些成年疾病，例如心血管疾病，可能是胎兒期預(yù)先程序化的。但是尚不清楚最終身高是否可以由胎兒生長(zhǎng)來(lái)預(yù)測(cè)。在一項(xiàng)基于人群的研究中，足月健康嬰兒縱斷組群（n=3650）由出生追蹤至成熟。分析2807名有出生身長(zhǎng)、最終身高和父母身高數(shù)據(jù)兒童的出生至18歲身長(zhǎng)或身高及其變化。結(jié)果清楚地說(shuō)明出生時(shí)身長(zhǎng)與最終身高相關(guān)。以標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）來(lái)說(shuō)，在最終身高時(shí)，出生時(shí)身長(zhǎng)與平均數(shù)差值的平均數(shù)顯著下降，但仍可見(jiàn)出生時(shí)的相同次序。如果以相對(duì)于參考標(biāo)準(zhǔn)平均數(shù)的差值（cm）來(lái)分析，出生時(shí)身長(zhǎng)差異大致穩(wěn)定地達(dá)到最終身高。例如，在出生身長(zhǎng)平均數(shù)上下5cm的嬰兒，也以最終身高平均數(shù)上下約5cm結(jié)束生長(zhǎng)。父母身高-個(gè)體最終身高遺傳潛力，對(duì)出生后身高的生長(zhǎng)有強(qiáng)力影響，但在相同父母身高中值組，相對(duì)于出生時(shí)身長(zhǎng)平均數(shù)的差值保持不變而進(jìn)入成年期。

結(jié)論：

本研究揭示，胎兒線性生長(zhǎng)的趨勢(shì)持續(xù)進(jìn)入成熟期。胎兒生長(zhǎng)是出生后生長(zhǎng)的顯著預(yù)測(cè)因素，最終身高依賴于胎兒生長(zhǎng)的大小和身高遺傳潛力，并在一定程度上由胎兒生長(zhǎng)所預(yù)先程序化。（Acta Paedistr, 89:632-636, 2000.）

關(guān)鍵詞：出生身長(zhǎng)， 生長(zhǎng)模式， 身高

最近胎兒生長(zhǎng)和出生時(shí)大小的長(zhǎng)期影響吸引了許多的關(guān)注。小于孕齡兒出生兒童的生長(zhǎng)障礙和隨后的成年矮身高風(fēng)險(xiǎn)大7倍。許多成年人的疾病，例如高血壓和糖尿病可能由于子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲而在胎兒早期程序化。以前這一領(lǐng)域的研究集中在身體和精神健康方面，在出生時(shí)與正常大小的嬰兒進(jìn)行了比較。但尚不清楚最終身高是否由胎兒生長(zhǎng)所預(yù)先程序化。本文探索出生身長(zhǎng)預(yù)測(cè)出生后生長(zhǎng)和最終身高的可能性，檢驗(yàn)最終身高是否為胎兒生長(zhǎng)所程序化。

方 法

數(shù)據(jù)來(lái)自瑞典哥德堡1992年中學(xué)最后年級(jí)的縱向人群研究，其細(xì)節(jié)已在其它文章中所報(bào)告。本文為具有出生至最后年級(jí)生長(zhǎng)數(shù)據(jù)的3650名足月健康瑞典兒童。在學(xué)校中，使用經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)的Harpenden測(cè)量計(jì)，以標(biāo)準(zhǔn)的方法測(cè)量體重和身高，請(qǐng)父母報(bào)告目前的身高和體重，并簽署知情同意書(shū)。前1年身高增長(zhǎng)<0.5cm，并在最后一次測(cè)量前至少2年達(dá)到了身高速度高峰，確定為達(dá)到最終身高。所有最終身高作為18歲時(shí)身高，為分析的結(jié)束點(diǎn)。某些兒童在其它年齡上達(dá)到了最終身高，例如19歲或20歲，就以相同結(jié)束點(diǎn)的最終身高代替18歲時(shí)的身高。以父親和母親身高的平均身高為父母身高中值。排除無(wú)出生身長(zhǎng)、最終身高或父母身高的兒童，因此在最后的樣本中包括了2807名兒童。

所有身高數(shù)值轉(zhuǎn)換成標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）和厘米分值（CMS），表示為與參考標(biāo)準(zhǔn)平均數(shù)的身高差值。身高參考值（平均參考和SD參考）取自相同的瑞典人群。身高SDS和身高CMS計(jì)算公式為：

身高SDS =（身高測(cè)量－ 平均數(shù)參考）/SD參考

身高CMS= 身高測(cè)量－平均參考

一定時(shí)間間隔內(nèi)身高SDS或CMS的變化為△身高SDS或CMS。以父母身高中值的線性函數(shù)計(jì)算靶身高，并也轉(zhuǎn)換為SDS表示。身高SDS的差（Diff）為身高SDS與靶身高之間的差值。

使用t經(jīng)驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)兩組間的差值，并檢驗(yàn)單組與平均數(shù)0期望值的差異。使用方差分析檢驗(yàn)多組平均數(shù)之間的差異。應(yīng)用相關(guān)分析評(píng)估兩變量之間的關(guān)系。使用多元回歸評(píng)價(jià)出生時(shí)身長(zhǎng)、體重指數(shù)（BMI）和靶身高對(duì)不同年齡間隔身高變化的影響。使用SAS軟件進(jìn)行所有的統(tǒng)計(jì)和繪圖。

結(jié) 果

表1列出了以出生身長(zhǎng)分組的最終身高SDS、父母身高中值SDS、靶身高SDS和最終身高SDS差值（Diff）。出生身長(zhǎng)最矮的兒童有顯著較低的父母身高中值（r=0.22, P<0.001）、較矮的靶身高（r=0.22, P<0.001）和較矮的最終身高（r=0.40，P<0.001）。

表1列出了以出生身長(zhǎng)分組的最終身高SDS、父母身高中值SDS、靶身高SDS和最終身高SDS差值（Diff）。出生身長(zhǎng)最矮的兒童有顯著較低的父母身高中值（r=0.22, P<0.001）、較矮的靶身高（r=0.22, P<0.001）和較矮的最終身高（r=0.40，P<0.001）。

身高SDS差值也與出生身長(zhǎng)正相關(guān)（r=0.34, P<0.001）；出生時(shí)較大的兒童傾向于達(dá)到高于靶身高的最終身高，反之亦然。最終身高與出生身長(zhǎng)SDS之間的線性相關(guān)R²為0.17（P<0.0001），父母身高中值SDS與出生身長(zhǎng)SDS之間為0.05。

根據(jù)身高SDS數(shù)值，出生時(shí)矮的兒童在生命的頭6個(gè)月中表現(xiàn)出較大的△身高SDS（r=-0.51，P<0.0001），由出生至18歲的身高SDS總增長(zhǎng)也較大（r=－0.63，P<0.0001）（圖1）。出生身長(zhǎng)低于－2.5 SDS與高于2.5 SDS兒童之間的平均差值為5.5 SDS，而最終身高平均差值為1.6 SDS（P<0.001）（表1）。出生時(shí)矮或高的兒童在生命第一年的生長(zhǎng)趨向靶身高SDS；身高SDS差值（身高SDS與靶身高SDS相比）迅速減?。▓D1）。但是，與高身長(zhǎng)的新生兒相比，矮新生兒的身高SDS差值仍然較低（表1）。

但是，當(dāng)我們使用身高CMS表示出生后生長(zhǎng)時(shí)，趕上生長(zhǎng)和趕下生長(zhǎng)有完全不同的表現(xiàn)。圖1中的2個(gè)圖的比較清楚地說(shuō)明了這個(gè)問(wèn)題。在生命第1年，平均身高SDS迅速接近0線，兩極端出生身長(zhǎng)組的表現(xiàn)更加明顯。身高CMS值也有類似的迅速變化，但不同出生身長(zhǎng)組的平均CMS值在兒童期和青春期再次分離?；旧希梢哉f(shuō)出生時(shí)cm的差值與18歲時(shí)最終身高平均差值相關(guān)（P>0.05），在最終身高時(shí)仍然可見(jiàn)出生時(shí)以cm表示的身長(zhǎng)不足。例如，矮出生身長(zhǎng)組（<―2.5 SDS）0-18歲的平均身高增長(zhǎng)為2.2 SDS（P<0.0001），或0.60cm（P>0.05）。最高出生身長(zhǎng)組（>2.5SDS）0-18歲的平均身高增長(zhǎng)為－2.4SDS（P<0.0001）或―1.6CMS（P>0.05）。在生命的頭2年內(nèi)，矮嬰兒的身高CMS增加，高嬰兒的身高CMS降低，而在此后身高CMS則表現(xiàn)出相反的變化。結(jié)果，不同出生身長(zhǎng)組之間最終身高CMS差值與出生身長(zhǎng)CMS差異相似。對(duì)于出生時(shí)矮的兒童，雖然在生命頭2年中趕上生長(zhǎng)，但在18歲時(shí)平均身高差值仍然為負(fù)值，即仍然低于靶身高。

圖2為6個(gè)出生身長(zhǎng)SDS組（<―2, ―2, ―1, 0, 1, >2）由出生至18歲的平均身高SDS和CMS的變化軌跡，根據(jù)父母身高中值可以分為3個(gè)亞組（<―0.5, ―0.5~0.5, >0.5）。為了每亞組有充足的樣本大小，我們以1SDS間隔對(duì)出生身長(zhǎng)SDS分組。圖示清楚表明，不同父母身高組兒童的生長(zhǎng)模式是不同的。例如，出生身長(zhǎng)低于―2SDS組兒童，當(dāng)父母身高中值在>0.5SDS時(shí)達(dá)到的平均最終身高在0以上，但是當(dāng)父母身高中值在<―0.5SDS時(shí)最終身高低于―1SDS。在生命頭2年，出生時(shí)身高CMS差值減小，但此后再次增大，不同亞組的最終身高CMS的差值仍然近似相同。

為了評(píng)價(jià)遺傳身高潛力（靶身高）、出生時(shí)身長(zhǎng)和BMI對(duì)不同年齡間隔身高SDS和CMS增長(zhǎng)的影響，應(yīng)用多元回歸分析系列數(shù)據(jù)（表2）。出生身長(zhǎng)SDS與除8~18歲之外的所有年齡段的身高增長(zhǎng)顯著負(fù)相關(guān)。0~0.5歲年齡間隔中出生身長(zhǎng)的負(fù)相關(guān)系數(shù)最大。所有年齡間隔的靶身高與身高SDS的增長(zhǎng)正相關(guān)。0.0~0.5歲和8.0~18.0歲年齡間隔中，出生時(shí)的BMI與身高增長(zhǎng)正相關(guān)，在0.5~1.0歲年齡間隔中為負(fù)相關(guān)，其它年齡間隔中無(wú)顯著性相關(guān)。由出生至18歲的全部生長(zhǎng)期中，僅出生身長(zhǎng)SDS和靶身高SDS與△身高SDS顯著性相關(guān)。

在比較中，也應(yīng)用多元回歸分析了測(cè)量數(shù)據(jù)對(duì)身高CMS增長(zhǎng)的關(guān)系，其結(jié)果與對(duì)身高SDS的分析一樣，僅出生身長(zhǎng)和靶身高是全部生長(zhǎng)期身高CMS增長(zhǎng)的顯著性地預(yù)測(cè)因素。但是模型僅僅解釋了出生至18歲身高CMS增長(zhǎng)總體變異的32%。

討論

胎兒生長(zhǎng)可能編制了許多長(zhǎng)期生長(zhǎng)結(jié)果的程序，例如糖尿病和高血壓。我們發(fā)現(xiàn)，甚至在考慮了遺傳身高潛力的情況下，人群最終身高仍然保持著出生身長(zhǎng)的厘米差異。

就我們所知，尚無(wú)研究報(bào)告大組群樣本出生至最終身高全部生長(zhǎng)期的數(shù)據(jù)。我們的研究系列來(lái)自出生至發(fā)育成熟的縱向生長(zhǎng)人群研究，這一人群的生長(zhǎng)長(zhǎng)期趨勢(shì)幾乎達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)，是檢驗(yàn)人類自然生長(zhǎng)模式的理想樣本。

值得注意的是，根據(jù)所使用的單位不同，即SDS或CMS，出現(xiàn)了不同的表現(xiàn)模式。兩出生身長(zhǎng)極端組之間，出生身長(zhǎng)SDS的差異達(dá)到了>5.0 SDS以上，但是在最終身高時(shí)減少到了1.6 SDS。如果我們使用CMS，不同出生身長(zhǎng)組在達(dá)到最終身高時(shí)仍然保持著出生時(shí)的身高差異。在生命的第1年，SDS和CMS呈現(xiàn)集中的趨勢(shì)，此后僅CMS表現(xiàn)出離散分布。大部分的趕上生長(zhǎng)和趕下生長(zhǎng)出現(xiàn)在出生后的第1年。

身高的遺傳潛力通常由父母身高中值表示，是最終身高的重要決定因素。雖然出生大小本身與父母身高中值相關(guān)（R²=0.05，很?。?，但在相同父母身高中值組內(nèi)（在類似的遺傳背景下），出生身長(zhǎng)是出生后生長(zhǎng)潛力的重要指征（圖2）。此外，相對(duì)于靶身高來(lái)說(shuō)，出生時(shí)身長(zhǎng)是預(yù)測(cè)最終身高的重要因素。雖然小于孕齡兒出生的兒童在2歲以前可能經(jīng)歷趕上生長(zhǎng)，但通常不能達(dá)到靶身高；相反，雖然出生身長(zhǎng)高的兒童在2歲前經(jīng)歷了趕下生長(zhǎng)，但所達(dá)到的最終身高通常高于靶身高。

出生身長(zhǎng)和靶身高是小于孕齡兒出生后趕上生長(zhǎng)的重要指征，出生時(shí)小的身體由出生時(shí)持續(xù)到兒童期，但在青春期生長(zhǎng)階段并無(wú)重要性。顯然，高身高的父母的兒童，或是靶身高較高的兒童，在任何生長(zhǎng)期中身高都增長(zhǎng)。

出生時(shí)的營(yíng)養(yǎng)狀況-成比例的或不成比例的-是否對(duì)出生后身高生長(zhǎng)有重要影響，仍然是存在爭(zhēng)論一個(gè)問(wèn)題。某些研究者報(bào)告，小于孕齡兒出生兒童的BMI與出生后身高趕上生長(zhǎng)相關(guān)，也有作者報(bào)告無(wú)相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)BMI對(duì)于兒童期生長(zhǎng)階段的身高增長(zhǎng)無(wú)重要影響，嬰兒期BMI與身高的相關(guān)不一致，在0.0~0.5歲與身高增長(zhǎng)正相關(guān)，但在0.5~1.0歲與身高增長(zhǎng)負(fù)相關(guān)。有趣的看到，出生時(shí)BMI對(duì)青春期生長(zhǎng)階段的身高增長(zhǎng)有正向的顯著性影響，即出生時(shí)BMI大的嬰兒有較大的青春期生長(zhǎng)突增，反之亦然。

應(yīng)當(dāng)注意到，我們未區(qū)分出生小的和真正遺傳潛力小的嬰兒。雖然身高是多基因性狀，但是尚不清楚有多少對(duì)基因或等位基因調(diào)節(jié)表達(dá)，對(duì)這種多基因性狀還沒(méi)有可靠的直接基因分型方法。目前，我們還必須以父母身高中值作為身高遺傳潛力的代表，但是我們必須要謹(jǐn)慎使用，因?yàn)槟承└改缚赡芤蛩麄兩L(zhǎng)期中外在影響的生長(zhǎng)障礙而矮小。如果在將來(lái)的研究中我們能夠有確切的基因型數(shù)據(jù)，那么將有更強(qiáng)的說(shuō)服力。

結(jié)論，胎兒大小對(duì)后來(lái)的生長(zhǎng)有重要影響，出生時(shí)矮必然損害了生長(zhǎng)的潛力。在達(dá)到最終身高時(shí)，仍然大致保持著出生時(shí)大小的厘米差異，但是以SDS表示則減小許多。胎兒生長(zhǎng)是出生后生長(zhǎng)的顯著預(yù)測(cè)因素，最終身高依賴于胎兒生長(zhǎng)的大小和身高的遺傳潛力。