Floor K Grote,1 Wilma Oostdijk,1 Sabine MPF De Muinck Keizer-Schrama,2 Paula van Dommelen,3 Stef van Buuren,3,4 Friedo W Dekker,5 Arnoldus G Ketel,6 Henriette A Moll,2 and Jan M Wit1

1Dept. of Paediatrics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands

2Dept. of Paediatrics, Erasmus MC – Sophia Children's Hospital, Rotterdam, The Netherlands

3Dept. of Statistics, TNO Quality of life, Leiden, The Netherlands

4Dept. of Methodology & Statistics, University of Utrecht, The Netherlands

5Dept of Clinical Epidemiology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands

6Dept. of Paediatrics, Spaarne Hospital, Haarlem, The Netherlands

摘要 

背景：生長異?？赡苁俏幢话l(fā)現(xiàn)疾病的最初表現(xiàn)，因此準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)和適當(dāng)?shù)脑\斷檢查是很重要的。在本文中我們評估了依據(jù)現(xiàn)有中級保健共識指南的診斷檢查，研究基礎(chǔ)疾病的發(fā)生率。

方法： 根據(jù)1998年1月至2002年12月期間，因矮身高轉(zhuǎn)診到兩所醫(yī)院（鹿特丹索菲亞兒童醫(yī)院和哈勒姆思佩阿恩醫(yī)院）一般兒科門診病人的病歷卡，搜集生長和診斷過程的數(shù)據(jù)。因?yàn)楹商m共識指南（Dutch Consensus Guideline, DCG）是唯一的轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)和診斷檢查指南，所以根據(jù)其7項(xiàng)生長學(xué)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，確定錯(cuò)誤轉(zhuǎn)診兒童的特征以及對轉(zhuǎn)診兒童檢查的合理性。

結(jié)果：24%的3歲以上兒童被不適當(dāng)轉(zhuǎn)診(NCR)。在74~88%正確轉(zhuǎn)診的并經(jīng)父母身高修正的矮身高兒童中，40~61%的身高SDS＜-2.5，21%的表現(xiàn)為身高生長偏轉(zhuǎn)(ΔHSDS＜-0.25/年或ΔHSDS ＜-1)。所有兒童都未進(jìn)行完全的常規(guī)診斷檢查，30%以上的兒童完全未進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。在27名（5%）兒童發(fā)現(xiàn)了矮身高病因。

結(jié)論：目前的兒童生長障礙檢查指南執(zhí)行不力，但DCG檢測出了至少5%的矮身高轉(zhuǎn)診兒童的生長障礙病因。尚需有更高敏感性和特異性的新轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，其中對于距靶身高的距離指標(biāo)應(yīng)給以更高的注意。矮身高全面檢查應(yīng)當(dāng)包括所有兒童的乳糜瀉檢查和女孩的特納綜合癥檢查。

(BMC Pediatr, 2000, 8:21)

背景

矮身高或生長速度低可能是兒童未覺察疾病的最初表現(xiàn)。許多先天性或獲得性疾病都引起生長不良，例如，特納綜合癥、生長激素缺乏（GHD）或乳糜瀉，所以及早診斷與治療是很重要的。早期治療對于成年身高的影響是最好的，而且生活質(zhì)量也將得到改善。治療適當(dāng)?shù)目赡苄砸蕾囉谠谏鐓^(qū)中的早期鑒別，以及后來在醫(yī)院的準(zhǔn)確診斷檢查。

對于生長異常兒童的早期鑒別，重要的是要有準(zhǔn)確和定義清晰的轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，以及有效的生長監(jiān)測系統(tǒng)。在以前的研究中，我們在歐洲以及大部分工業(yè)化國家的兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進(jìn)行了轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查。我們結(jié)論為：存在較少共識。文獻(xiàn)中分析矮身高的指南較少，而且也是依據(jù)共識會議，而不是依據(jù)實(shí)驗(yàn)證據(jù)。在有關(guān)生長監(jiān)測的實(shí)驗(yàn)研究中使用了武斷的轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)。

不僅轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，而且中級兒保對生長不良兒童的診斷檢查也缺乏證據(jù)。雖然有一些診斷GHD的共識指南和某些分析矮身高的文獻(xiàn)，但這些文獻(xiàn)主要依據(jù)于專家如何處理矮身高的經(jīng)驗(yàn)，而不是實(shí)驗(yàn)室調(diào)查結(jié)果的實(shí)驗(yàn)研究。僅有一項(xiàng)研究評價(jià)了生長診所矮身高的分析結(jié)果，但在這項(xiàng)研究中未使用標(biāo)準(zhǔn)化的診斷檢查方案。至今，僅有的一項(xiàng)矮身高診斷檢查指南是荷蘭的共識指南（DGC）。

DGC報(bào)告于1996年，含有診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷程序的內(nèi)容。其實(shí)施包括在荷蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表，一個(gè)手冊和幾次課程。但不了解醫(yī)生對指南的了解程度，是否改變了臨床檢查習(xí)慣。

在本文中，我們要評價(jià)根據(jù)DCG有多少兒童被正確轉(zhuǎn)診到中級保健，評估中級兒童保健的診斷檢查，研究基本疾病的發(fā)生率。

方法

我們對兩所大學(xué)醫(yī)院普通兒科門診病人進(jìn)行回顧性研究。二者門診都了解DCG，并在研究期間使用?；仡櫺苑治?998年1月至2002年12月期間因矮身高轉(zhuǎn)診的新病人，排除有已知矮身高病因的兒童。使用以前報(bào)告的問題定向記錄病人分類系統(tǒng)，來確認(rèn)大學(xué)醫(yī)院的兒童。在綜合性醫(yī)院中，使用地方注冊系統(tǒng)確認(rèn)，所有新病人都注冊有轉(zhuǎn)診原因。

由病歷卡獲得下列數(shù)據(jù)：出生日期、首次就診日期、性別、種族、圍產(chǎn)期資料（出生體重、身長、孕齡、母親的產(chǎn)科問題等）、家庭病史、臨床表現(xiàn)（癥狀和征兆），青春期資料、就診前縱斷生長測量資料、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、放射學(xué)和病理學(xué)評價(jià)以及最終的診斷。如果沒有登記種族，則以姓和家庭姓名進(jìn)行估價(jià)。

DCG確定了矮身高分析的五個(gè)步驟。首先是7個(gè)生長學(xué)轉(zhuǎn)診并標(biāo)準(zhǔn)（表1），當(dāng)根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)對兒童轉(zhuǎn)診時(shí)，兒科醫(yī)生要考慮下列4項(xiàng)診斷步驟：

? 搜集病人病史、身體檢查、生長數(shù)據(jù)和手腕部X線片，來確定是否存在特定疾病的征兆或癥狀。

? 在存在特定臨床線索時(shí)，做進(jìn)一步的特定檢查。當(dāng)無懷疑疾病的征兆或癥狀時(shí)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測，篩查幾種疾病（表2）

? 根據(jù)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室篩查，可進(jìn)行更特異的檢測，確定最后的診斷。

? 如果在前述程序中未發(fā)現(xiàn)特定疾病的跡象，仍然要考慮下述檢測：女孩特納綜合癥染色體分析，活組織檢查以證實(shí)或排除乳糜瀉，鋅含量檢測來確定生長停滯兒童是否鋅缺乏。

考慮所有的步驟，以評價(jià)這個(gè)計(jì)劃中的診斷檢查。使用DCG中所提到的生長學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，確定兒童轉(zhuǎn)診是否正確。因?yàn)?歲以下兒童生長形式不穩(wěn)定，生長軌道（百分位數(shù)或標(biāo)準(zhǔn)差分值）不確定，所有標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用并不嚴(yán)格，所以決定分組進(jìn)行分析。為了便于分析，允許兒童同時(shí)符合幾種標(biāo)準(zhǔn)。雖然女孩血漿FSH只在2歲前和9歲以后具有診斷價(jià)值，但我們分析了所有年齡女孩的FSH，因?yàn)樵谀壳暗墓沧R中還沒有這樣的特定建議。以SPSS分析所有數(shù)據(jù)，使用1997年荷蘭生長標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算身高SDS，小于孕齡兒（SGA）定義為出生身長和/或體重小于目前瑞典孕齡參考標(biāo)準(zhǔn)的-2 SDS。使用χ2檢驗(yàn)比較兩所醫(yī)院的差異。

本研究得到萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心倫理委員會的批準(zhǔn)。

結(jié)果

病人：1998年1月至2002年12月，共計(jì)有742名兒童因矮身高而轉(zhuǎn)診到這兩所醫(yī)院（大學(xué)醫(yī)院n=467; 普通醫(yī)院n=275）(圖1)。因?yàn)檗D(zhuǎn)診前已知有生長延遲疾病的，以及無病歷卡或矮身高之外原因就診的兒童，有200名兒童被除外。因此有542名兒童適合于分析。轉(zhuǎn)診時(shí)有59名兒童在3歲以下，分別進(jìn)行分析。根據(jù)DCG轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，76.4%的3歲以上的兒童轉(zhuǎn)診正確（大學(xué)醫(yī)院77.1%，普通醫(yī)院73.9%）。5.6%的兒童（大學(xué)醫(yī)院5.7%，普通醫(yī)院5.2%）資料不充分，難以估價(jià)是否符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，18.0%的兒童不符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)（大學(xué)醫(yī)院17.1%，普通醫(yī)院20.9%）。

表3為所有病人的詳細(xì)情況。兩醫(yī)院間研究組病人性別、種族、轉(zhuǎn)診時(shí)身高SDS和靶身高有顯著性差異。

轉(zhuǎn)診的標(biāo)準(zhǔn)

表4為符合DCG中7項(xiàng)不同轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)的兒童（盡管使用縱斷數(shù)據(jù)分析兒童一次只能符合一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)）。兩所醫(yī)院之間，絕對身高和矮于靶身高和人群身高（HSDScorr）的轉(zhuǎn)診存在顯著性差異。在兩所醫(yī)院中，HSDScorr是最為符合的標(biāo)準(zhǔn)，然后是絕對身高和身高的偏轉(zhuǎn)。

轉(zhuǎn)診后的診斷檢查（表5）

大學(xué)醫(yī)院和普通醫(yī)院分別有43%和32%正確轉(zhuǎn)診病人完全未進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。分別有52%和49%的病人僅做了部分類別的實(shí)驗(yàn)室檢查，僅5%和19%的病人完成了所有的實(shí)驗(yàn)室檢查，所有的兒童都未進(jìn)行完全詳細(xì)的常規(guī)診斷檢查。在總醫(yī)院，進(jìn)行的檢查更多一些，正確轉(zhuǎn)診組與非正確轉(zhuǎn)診組之間的差別不大。除了腎臟疾病和血液檢查和特納綜合癥篩查外，所有的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查的差異具有顯著性。區(qū)域性醫(yī)院進(jìn)行了更多的排除乳糜瀉活組織檢查和其它更特異的檢查。正確轉(zhuǎn)診組中近1/4的女孩根據(jù)FSH進(jìn)行特納綜合癥篩查，約26%的女孩完成了特納綜合癥的染色體分析。當(dāng)應(yīng)用兒科內(nèi)分泌醫(yī)生推薦的年齡標(biāo)準(zhǔn)時(shí)（<2歲和>9 歲），這些數(shù)值幾乎無變化。在診斷檢查中僅有一次鋅的測定。

結(jié)果

雖然醫(yī)生根據(jù)出生大小記錄僅對17名兒童（3.3%）做出了SGA出生后持續(xù)矮身高的診斷，但有80名兒童(14.8%)根據(jù)這種方式做出診斷分類。在27名兒童（5%）發(fā)現(xiàn)了矮身高病因（表6），較多的是特納綜合癥、GHD和乳糜瀉，其它病因?yàn)椋壕C合癥（n=2，努南綜合癥、Leri Weill綜合癥）、貧血（n=3）、骨疾病（n=4）和情感剝奪（n=1）。3名SGA兒童也有其它矮身高病因（乳糜瀉、特納綜合癥和GHD）。表6中，這3名兒童列于病因之中，未列于SGA之下。

討論

本文設(shè)計(jì)是為了估價(jià)中級保健中的生長不良共識指南及其病理結(jié)果。根據(jù)DCG的轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，76.4%的3歲以上兒童被正確轉(zhuǎn)診。兩所醫(yī)院“矮于靶身高和矮于人群身高(HSDScorr)”似乎是最適合的標(biāo)準(zhǔn)，然后是絕對身高和身高偏轉(zhuǎn)。兩所醫(yī)院的診斷檢查方法顯著地不同，但是所有的兒童都未進(jìn)行完全詳細(xì)的常規(guī)診斷檢查。在27名兒童（5%）發(fā)現(xiàn)矮身高病因，80名兒童（14.8%）被分類于SGA出生后的持續(xù)矮身高。

荷蘭有基于轉(zhuǎn)診的保健系統(tǒng)。其中普通兒科門診主要負(fù)責(zé)來自組織良好的國家初級保健系統(tǒng)轉(zhuǎn)診兒童的中級保健。因此，我們認(rèn)為，通過對轉(zhuǎn)診兒童的鑒別，可匯集兩個(gè)地理區(qū)域的大部分矮身高兒童。3歲以上的大部分兒童能夠依據(jù)DCG正確轉(zhuǎn)診。但是，如果嚴(yán)格按照DCG，38%的正常兒童將被轉(zhuǎn)診，正如van Buuren在他們的研究中所指出那樣。我們研究中所發(fā)現(xiàn)的5%的病理與以前的研究相一致。在Wessex生長研究中，在180名兒童中鑒別出8名兒童有器官疾病，這些兒童在入學(xué)時(shí)身高低于3rd百分位數(shù)。在Oxford的研究中，Ahmed et al報(bào)告，在3歲和4.5歲測量的260名身高低于-2SDS的兒童中，有7名器官疾病兒童（3.0%）。在Utah生長研究的555名兒童中，新發(fā)現(xiàn)了25名兒童有GHD、甲狀腺機(jī)能減退、特納綜合癥，另有53名兒童（9.5%）有其它生長不良的醫(yī)學(xué)原因（身高低于3rd百分位數(shù)或生長速度低于5cm/年）。與這些基于人群的研究不同，Grimberg et al和Green et al發(fā)現(xiàn)，新診斷出的因器官疾病而生長不良的兒童百分?jǐn)?shù)更高（分別為23.7%和40%）。但這些研究中所包括的是因矮身高轉(zhuǎn)診到專門生長中心的兒童，沒有人體測量學(xué)指標(biāo)的特定選擇和異常標(biāo)準(zhǔn)。

兩所醫(yī)院中大部分3歲以上疾病兒童符合HSDScorr規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，然后是絕對身高和身高偏轉(zhuǎn)規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。這一結(jié)果與將絕對身高作為最重要的生長異常標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)不同，但卻與Van Buuren et al的觀察相一致，他們認(rèn)為檢測特納綜合癥的最具決定性的標(biāo)準(zhǔn)是身高SDS與靶身高之間的距離。在8名3歲前轉(zhuǎn)診的疾病兒童（CD，n = 3；GHD，n = 1；貧血，n = 2)；骨疾病，n = 2；情感剝奪，n = 1)，HSDScorr和絕對身高是重要的標(biāo)準(zhǔn)。但根據(jù)英國的共識，此時(shí)還不能對這些兒童進(jìn)行診斷，因?yàn)橛沧R建議只在5歲時(shí)進(jìn)行一次測量。因?yàn)槲覀冄芯恐械膬和吹?歲，所以不能估價(jià)這些兒童在5歲時(shí)是否會被檢出。但我們可以肯定地說，他們的方法是有些晚了,特別是對GHD和乳糜瀉兒童，盡早診斷和治療對其預(yù)后是很重要的。為了改善生長監(jiān)測轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)的最佳界值點(diǎn)，我們認(rèn)為需要對特納綜合癥進(jìn)行更多類似本文的研究，特別要注意3歲以下的兒童。

就我們所知，DCG是唯一發(fā)表的中級保健矮身高診斷檢查的指南。盡管本文中的兩所醫(yī)院都了解該共識指南，但所有的兒童都未按照DCG的建議進(jìn)行完全詳細(xì)的常規(guī)診斷檢查，大學(xué)醫(yī)院中43%的病人和普通醫(yī)院的32%的病人完全未做常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測。診斷檢查使用的檢測內(nèi)容如此不同，使本研究中缺乏不同檢測的數(shù)據(jù)，以致我們不能構(gòu)建依據(jù)證據(jù)的矮身高兒童診斷檢查的決定性規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。然而，我們根據(jù)以前的研究，應(yīng)當(dāng)將乳糜瀉的檢測列入檢查內(nèi)容之中，特別是在沒有其它矮身高病因的特異跡象時(shí)。同樣，對所有病因不清的矮身高女孩都要考慮特納綜合癥。相反，低體重或身長的嬰兒或兒童CF的先驗(yàn)概率是很低的，因此不一定對所有矮身高兒童都進(jìn)行發(fā)汗實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，可使用迄今已有的證據(jù)構(gòu)建預(yù)期適宜有效性的新指南。

結(jié)論

對于生長異常兒童的鑒別，準(zhǔn)確、定義明確的轉(zhuǎn)診指南和診斷檢查是很重要的。本研究證明，雖然僅部分遵照DCG，但至少可檢出5%的有生長障礙疾病兒童。如果使用英國共識指南，這些兒童中的相當(dāng)大的一部分（30%）將被延遲檢出。以前的研究發(fā)現(xiàn)DCG導(dǎo)致了過多的轉(zhuǎn)診。因此，需要更好的敏感性和特異性的新指南，其中靶身高應(yīng)當(dāng)給以更重要的作用。最近，我們已經(jīng)提出了這樣的指南。此外，應(yīng)當(dāng)更加注意矮身高診斷檢查的實(shí)施過程，我們強(qiáng)調(diào)了對所有兒童檢測乳糜瀉和對女孩檢測特納綜合癥的重要性。