T J Cole, A J L Cole

MRC Dunn Nutrition Centre, Downham's Lane, Milton Road, Cambridge CB4 1XJ, T J Cole

Middlesbrough General Hospital, Cleveland, A J L Cole

摘要：

眾所周知，剝奪影響骨發(fā)育。本文研究剝奪的哪些方面是最重要的。分析克利夫蘭，米德爾斯布勒中心醫(yī)院的0-9歲1593名外傷病人的骨齡與地方行政區(qū)域（51個(gè)區(qū)域）社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況指標(biāo)的關(guān)系。在以生活年齡和性別調(diào)整后，每區(qū)的平均骨齡與剝奪的5個(gè)監(jiān)護(hù)指標(biāo)高度顯著負(fù)相關(guān)：?jiǎn)斡H家庭率，低的汽車擁有率，失業(yè)人數(shù)，租住和過度擁擠。生活在最高單親家庭率的監(jiān)護(hù)環(huán)境下的兒童，平均骨齡低4個(gè)月。兒童期剝奪與骨齡之間的負(fù)相關(guān)不可能是因果關(guān)系，因?yàn)檩^大和較小兒童受到的影響程度相同。然而，在生命初期的關(guān)鍵時(shí)期的剝奪延遲骨成熟可能是骨齡損害的原因。

(Arch Dis Child 1992;67:1281-5)   

相當(dāng)多的證據(jù)表明，不利社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境影響骨成熟速度，雖然其機(jī)制仍然不清楚。在地理、收入、營(yíng)養(yǎng)、家庭條件和社會(huì)心理因素等許多方面不同的兒童之間觀察到骨成熟度的差異。但是，比較組之間的臨床狀況或地理環(huán)境是相對(duì)不同的，而且尚不了解群體之內(nèi)剝奪影響骨成熟度的程度有多大。

最近的研究表明，圍產(chǎn)期的生長(zhǎng)不良是生命后期出血性心臟疾病、中風(fēng)和阻塞性肺病的風(fēng)險(xiǎn)因素，這些疾病被認(rèn)為是預(yù)先“程序設(shè)計(jì)”的例子，在生命早期的關(guān)鍵時(shí)期的環(huán)境確定了將來的健康狀況。本研究包括英國(guó)較小的地理區(qū)域，使用了外傷病人的X線片，更詳細(xì)地分析骨成熟度（G-P骨齡）與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況指標(biāo)之間的聯(lián)系。其目的是發(fā)現(xiàn)與骨成熟度延遲有最密切聯(lián)系的指標(biāo)，鑒別有最強(qiáng)聯(lián)系的年齡段。

受試者和方法

由克利夫蘭米德爾斯布勒中心醫(yī)院檔案中檢索到約2000名因外傷而有手腕部X線片的病人。大部分病人的X線片拍攝于1979-1981年。300多名因骨骺融合或缺少X線片、技術(shù)不當(dāng)或模糊不清，或是病人為居住在米德爾斯布勒而放棄。由AJLC使用G-P圖譜盲讀X線片，評(píng)價(jià)骨齡。在大部分情況下，骨齡處于兩相鄰標(biāo)準(zhǔn)片之間，讀取中間值為骨齡。記錄受試者識(shí)別號(hào)、性別、出生日期、身體檢查、骨齡，并由住址得到的行政區(qū)。不記錄種族，但受試者幾乎都為白人；克利夫蘭僅有約3%的非白人，小部分為非洲-加勒比海人。受試者來自51個(gè)不同的地方管理區(qū)域，獲取每區(qū)域1981年調(diào)查的13個(gè)社會(huì)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，以每1000家庭或人群表示（表4）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

仔細(xì)檢查骨齡與生活年齡之間的異常數(shù)據(jù)，排除生長(zhǎng)不良而非外傷的病人。

使用多元回歸分析受試者骨齡與生活年齡、性別和行政區(qū)域社會(huì)經(jīng)濟(jì)信息的關(guān)系。使用年齡的多項(xiàng)式調(diào)整年齡，也分析了性別的影響以及性別與擬合的多項(xiàng)式中每一項(xiàng)的相互作用項(xiàng)，這中分析與分別擬合兩性別多項(xiàng)式等效。

在以生活年齡和性別調(diào)整后，使用回歸比較不同行政區(qū)社會(huì)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)解釋骨齡變異殘差的效能。以區(qū)域差異評(píng)價(jià)每行政區(qū)指標(biāo)的顯著性，所以，指標(biāo)的t統(tǒng)計(jì)量顯著性為：

　　　　t = √49 R2/(l-R2)

自由度為49，R是加權(quán)的跨行政區(qū)調(diào)整的平均骨齡與社會(huì)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)間的相關(guān)系數(shù)，權(quán)重對(duì)應(yīng)于每行政區(qū)的受試者數(shù)量。

結(jié)果

總計(jì)有1593名受試者的1683張X線片可用于分析，84名受試者有1張以上的X線片：有2張的有80名，3張的3名，5張的1名，除第一張外，其余的排除，剩下的總計(jì)1593張X線片。表1列出了樣本的年齡與性別的分布，性別比率為63∶37，男女孩的眾數(shù)年齡為14歲和11歲，11歲以后的數(shù)量迅速增加。

受試者來自51個(gè)行政區(qū)，中位數(shù)為每區(qū)29名受試者（上下四分位為20和39，范圍6-94）。圖1和圖2分別為男女孩骨齡和生活年齡的散點(diǎn)圖，以及以生活年齡分層擬合的3次多項(xiàng)式。表2為多項(xiàng)式的回歸方程，以及僅包括年齡和性別的簡(jiǎn)化線性模型，女孩平均骨齡比男孩大0.27歲，年齡回歸系數(shù)0.951，高度顯著地小于1(t=-7.1, P < O.OOl)。

表3匯總了兩性別到5次多項(xiàng)式擬合后的骨齡方差分析。該表說明了當(dāng)次增加時(shí)每一額外項(xiàng)的意義。線性項(xiàng)具有極其顯著性，說明了變異的92%。三次項(xiàng)和五次項(xiàng)也有高度的顯著性(P<0.01)，但僅解釋了很小比例的方差。性別之間平均骨齡也有高度顯著性差異，但僅二次項(xiàng)的年齡與性別相互作用具有顯著性（P<0.05）。

在使用特定性別三次多項(xiàng)式以性別和年齡調(diào)整后，每一區(qū)的平均調(diào)整的骨齡相互之間顯著不同(F=1.48，P=0.02)，平均骨齡的范圍在1.23歲。表4匯總了13個(gè)社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況指標(biāo)解釋骨齡區(qū)間差異的能力。在13項(xiàng)指標(biāo)中，有5項(xiàng)具有顯著性，每一區(qū)的單親家庭率是最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)（r=-0.49，回歸系數(shù)-0.00086，P=0.0003）。汽車擁有、失業(yè)、租房和過度擁擠也具有高度的顯著性，但在以單親家庭率調(diào)整后，則失去顯著性。其它無顯著性的3項(xiàng)指標(biāo)與每一區(qū)內(nèi)的老人數(shù)量相關(guān)。

圖3為每行政區(qū)平均調(diào)整的骨齡與單親家庭率的圖示，每點(diǎn)的大小反應(yīng)了該區(qū)受試者的數(shù)量。高、低單親家庭率（10/1000家庭與50/1000家庭）行政區(qū)之間的平均調(diào)整的骨齡的差值為0.34歲（4個(gè)月）。

重要的是，不存在各年齡和性別中單親家庭指標(biāo)對(duì)骨齡影響不同的證據(jù)（單親家庭與年齡和性別的相互作用項(xiàng)t值分別為0.66和0.92，P>0.3）。因此，在所有年齡上這種影響是相同的。

討論

本研究證實(shí)了兒童外傷X線片骨成熟度與生活行政區(qū)社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況之間的負(fù)相關(guān)，最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)是行政區(qū)單親家庭率，但其它高顯著性指標(biāo)為，低汽車擁有率、失業(yè)、租住和過度擁擠。

需要考慮兩種與本研究可靠性相關(guān)的因素：（i）G-P圖譜測(cè)定骨成熟度的可靠性和（ii）克利夫蘭兒童人群外傷病人年齡的代表性。因?yàn)楦訙?zhǔn)確，提倡使用Tanner和Whitehouse（TW2）的方法評(píng)價(jià)骨齡，而不是G-P圖譜。TW2法需要更多的時(shí)間和努力抵消了其較高的準(zhǔn)確性和精確性。但是，以前作者發(fā)現(xiàn)，雖然G-P圖譜低估了生活年齡，但評(píng)價(jià)者間的誤差至少與TW2方法一樣較低，另外一些作者也得出了類似的結(jié)論，建議對(duì)基于人群的骨齡研究使用G-P圖譜。在本研究中，通過回歸分析調(diào)整了低估的固有問題，而且骨齡絕對(duì)值不如生活年齡與骨齡之間差異那樣重要。

本文中骨齡與生活年齡回歸線斜率為0.951，SE為0.007（表3），與Cole et al.研究中的0.939（SE0.031）非常相似。也不存性別之間年齡系數(shù)不同的證據(jù)（圖1和圖2）。更加奇怪的是，性別之間調(diào)整的平均骨齡存在高度顯著性差異（表2），女孩比男孩大0.27歲。這意味著，與原布拉什基金樣本相比，克利夫蘭女孩比男孩更提前。為什么如此尚不清楚，雖然其它兩項(xiàng)研究也看到了同樣的性別影響?？赡苁敲鎸?duì)剝奪，男孩比女孩更加脆弱，但可能更有說服力的是，布拉什基金研究更嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)引起了參考標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的性別偏差。

本研究醫(yī)院外傷兒童樣本顯然不是克利夫蘭兒童的隨機(jī)化樣本。首先，年齡的分布大部分在十幾歲以上，男孩比女孩更有代表性（表1）。也可能是生活在米德爾斯布勒中心醫(yī)院附近的兒童更多。不過，這些以及其它可能的偏差只能影響所觀察到的關(guān)系的可靠性，這種影響限于實(shí)際產(chǎn)生這種關(guān)系的范圍內(nèi)。因?yàn)榕既恍?，更貧困區(qū)的兒童如果骨骼不成熟更可能到醫(yī)院治療外傷，而在富裕區(qū)，差異也必然影響其它方面。雖然存在這種可能性，但卻是不可能的。另外一種可能性是讀片的差異，但因?yàn)槭敲ぷx，所以可以排除。

因此，骨成熟度與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況之間的關(guān)系是可靠的，以前尚無這種詳細(xì)關(guān)系的報(bào)告。顯而易見的問題是：這是因果關(guān)系嗎？可能的選項(xiàng)有，成熟度降低導(dǎo)致剝奪（這似乎無道理），或是剝奪引起成熟度降低，或是其它的共同因素引起剝奪和成熟度降低。

Rona和Chinn證明了剝奪兒童身高的關(guān)系，剝奪引起生長(zhǎng)停滯出現(xiàn)在生命早期，他們發(fā)現(xiàn)，在以父親的社會(huì)階層、父母身高、家庭大小和兒童出生體重調(diào)整后，失業(yè)父親的學(xué)齡兒童矮于父親被雇傭的兒童。但是，當(dāng)觀察經(jīng)過2年的身高增長(zhǎng)時(shí)，不再存在與失業(yè)的關(guān)系。失業(yè)對(duì)生命早期身高的因果關(guān)系影響可能解釋這種現(xiàn)象，因而學(xué)齡期所見的身高的損失應(yīng)追朔到學(xué)齡前期。

在本研究中，在存在剝奪的情況下，骨齡與生活年齡之間的線性關(guān)系向下移動(dòng)，常數(shù)項(xiàng)（截距）減小。但是不存在回歸線斜率受到剝奪影響的證據(jù)，因此所有行政區(qū)兒童，無論社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況如何，都沿相同斜率的回歸線生長(zhǎng)。這種生長(zhǎng)模式可以解釋為，就象身高的生長(zhǎng)一樣，剝奪對(duì)生命早期的骨齡存在負(fù)影響的因果關(guān)系，但此后這種影響消失。因此，貧困區(qū)的小年齡兒童骨發(fā)育延遲于富裕的兒童。一旦通過了易感期，他們的成熟速度與其它兒童相同，因而在全部生長(zhǎng)期骨齡的降低保持不變。

這種解釋的預(yù)先條件是每一行政區(qū)都有一種水平的剝奪關(guān)系，這種關(guān)系決定了嬰兒在曾經(jīng)生活的地方所經(jīng)歷的延遲量。如果存在，因果關(guān)系則是在行政區(qū)的剝奪與生活在那里的嬰兒之間。在實(shí)際之中，不可能測(cè)量每名兒童在嬰兒期所經(jīng)歷的實(shí)際剝奪水平，部分原因是現(xiàn)有的指標(biāo)是1981年后的，大部分樣本不再是嬰兒。但是，很大比例的樣本兒童可能在嬰兒期后遷居，因此與現(xiàn)在的地址很少相符。

由于這些原因，每名兒童的目前地址必須看作為替代地址，因此其嬰兒期的剝奪程度也是一樣?？梢院侠淼丶僭O(shè)，一般來說，無論遷居與否，兒童生長(zhǎng)中相對(duì)的剝奪未發(fā)生變化。生活同一區(qū)內(nèi)的兒童，無論是否在當(dāng)?shù)爻錾瑧?yīng)當(dāng)經(jīng)歷了相同水平的嬰兒期剝奪。因此，因果性是間接的，當(dāng)前的行政區(qū)剝奪是嬰兒期剝奪的代表，并由此而因果性地影響骨成熟度。對(duì)這種關(guān)系的另一種解釋是，骨齡的降低和剝奪都受到第三者，可能是遺傳因素的影響。但Rona和Chinn證明，當(dāng)以父母身高和出生體重調(diào)整后，基因未能解釋身高-失業(yè)的關(guān)聯(lián)。在有失業(yè)父母的兒童，身高損失的一部分可能是由于骨齡的延遲，這樣的分析也已經(jīng)過了遺傳因素的調(diào)整。所以，對(duì)這種關(guān)系的遺傳解釋是不可能的。

如果剝奪是因果關(guān)系的行為者，那么具有顯著性的單親、低汽車擁有率、失業(yè)、租住和過度擁擠的剝奪指標(biāo)必然是影響兒童生長(zhǎng)的因素的代表，但引人注目的是，最具顯著性的單親家庭率是與兒童保健直接相關(guān)的唯一指標(biāo)。因此，本研究提供了支持早期的剝奪導(dǎo)致骨齡的延遲假設(shè)的證據(jù)，而且進(jìn)一步地強(qiáng)調(diào)了單親家庭是特別的風(fēng)險(xiǎn)因素。這些結(jié)果與嬰兒期是不利條件長(zhǎng)期健康后果的關(guān)鍵時(shí)期的觀點(diǎn)相一致，提示這一時(shí)期的剝奪具有根本的重要性。