Shrikrishna V. Acharya ? Raju A. Gopal ? Anurag Lila ? Padma S. Menon

Tushar R. Bandgar ?Nalini S. Shah

Department of Endocrinology, Seth G S Medical College and KEM Hospital,

 Mumbai 400 012, Maharashtra, India Medical College 

and KEM Hospital, Mumbai 400 012, Maharashtra, India

摘要：兒科庫欣氏疾?。–ushing’s disease，CD）通常與生長延遲相關(guān)聯(lián)，但發(fā)表的診斷時骨成熟度的數(shù)據(jù)很少。我們分析了貢獻于亞洲印度兒科CD病人骨成熟度和成年身高的因素。我們對48名病人（29男，19女）進行了回顧性分析，診斷時平均年齡14.84歲（9~19歲）。使用G-P法確定骨齡。骨齡延遲為生活年齡與骨齡差值，與臨床和生化變量比較。其中35名（73%）病人骨齡延遲（平均延遲1.6歲，范圍0.5~5歲），與身高SDS負相關(guān)(r = -0.594, P<0.001)，與診斷時的生活年齡正相關(guān)(r = 0.247, P<0.05)，與診斷前的癥狀持續(xù)時間、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇、午夜皮質(zhì)醇、ACTH或低劑量地塞米松抑制皮質(zhì)醇的抑制百分數(shù)無相關(guān)。我們證明診斷前病史持續(xù)時間與最終身高時的身高SDS無相關(guān)。平均最終身高SDS為-1.84。我們發(fā)現(xiàn)大部分CD兒童骨齡延遲，并與診斷時的生活年齡和身高SDS顯著相關(guān)。及早診斷可能減少骨成熟度延遲，因而能夠得到最佳的趕上生長。

Pituitary (2010) 13:355–360

關(guān)鍵詞：庫欣氏綜合癥 骨齡 最終身高

前言

兒科庫欣氏綜合癥（Cushing’s syndrome, CS）是一種少見的循環(huán)糖皮質(zhì)激素濃度過高的疾病，75-85%的兒科CS由庫欣氏疾?。–D）所致，由分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腺瘤所引起。兒科CD的一種主要并發(fā)癥是生長延遲。大量數(shù)據(jù)證實CD兒童骨密度下降，但對于診斷時骨成熟度的數(shù)據(jù)有限。以前的研究報告CD兒童很可能出現(xiàn)與生活年齡（CA）相比的正常或延遲的骨齡。

兒科CD中，腎上腺皮質(zhì)醇增多癥和腎上腺雄性激素增加的反向作用對于骨成熟可能有不同的效應(yīng)。損害骨成熟的因素降低了生長激素的分泌，而且糖皮質(zhì)激素對生長板有直接影響。也有證據(jù)表明，抑制下丘腦-垂體-性腺軸，導(dǎo)致青春期延遲，進而延遲骨成熟。相反，由于腎上腺雄性激素過多也可能加速線性生長并使骨成熟提前。

我們報告過去20多年中診斷和治療的CD兒童青少年生長學數(shù)據(jù)，分析診斷時的骨齡和可能影響骨成熟及成年身高的因素。

病人和方法

病人

48名病人（29年，19女，平均年齡14.84歲，9~19歲），1988年和2008年期間在印度塞斯醫(yī)學院及Mumbai醫(yī)院診斷為CD的病人。

方法

CD的診斷

CD的診斷根據(jù)生化標準：皮質(zhì)醇分泌過多，午夜皮質(zhì)醇水平生升高>1.8ug/dl(說明無晝夜節(jié)律),低劑量地塞米松抑制試驗(low-dose dexamethasone suppression test, LDDST)不能抑制皮質(zhì)醇到<1.8ug/dl,基礎(chǔ)ACTH>5pg/ml。

CD的治療

所有48例病人均完成了經(jīng)蝶手術(shù)，然后有11名病人又經(jīng)過垂體放射治療，在7名病人經(jīng)過重復(fù)性經(jīng)蝶手術(shù)治療，四名病人雙側(cè)腎上腺切除。

生長學

使用標準的人體測量學方法進行人體測量。身高測量精確到0.1cm，并根據(jù)印度1992年參考標準，以標準差分值表示。使用Tanner標準評價青春期。根據(jù)臨床檢查診斷假青春期，表現(xiàn)為睪丸大小與陰毛發(fā)育分期不一致。

骨齡

根據(jù)無利手腕X線片，使用G-P方法測定每名兒童的骨齡（BA），雖然這種方法在印度使用很多年了，但仍然未確認。骨齡延遲的計算為生活年齡與骨齡的差值，并與臨床和生化變量比較。

激素測定

以固相、雙位點連續(xù)化學發(fā)光方法測量ACTH，批間變異系數(shù)（CV）為5.1–9.4%, 批內(nèi)變異系數(shù)為3.1–9.6%，測量的靈敏度為0.50pg/ml。皮質(zhì)醇測定采用固相、競爭化學發(fā)光酶免疫法，測定的靈敏度為0.2ug/dl，批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為6.9%和7.3%。

統(tǒng)計學分析

使用SPSS14.0版分析數(shù)據(jù)。使用非參數(shù)Spearman秩相關(guān)分析BA延遲與臨床和生化變量之間的關(guān)系。差異P<0.05為具顯著性。

結(jié)果

診斷時的臨床特征

診斷前的癥狀持續(xù)時間在6個月至5年，平均身高SDS為-1.9（范圍+0.34~-6.67）。19名病人（40%）的身高SDS<-2.0，28名病人（58%）身高SDS<-1.5。

女性病人就診時平均年齡15.13±1.90歲，身高SDS-1.49，平均骨齡延遲1.28±1.16歲。男性病人身高SDS-2.18，骨齡延遲1.79±1.41歲。

46名病人出現(xiàn)第二性征，2名為青春期前。31名病人為真實的青春期發(fā)育，以Tanner乳房發(fā)育等級>2或睪丸體積>4ml確定，15名病人為假青春期。非真實青春期病人的身高SDS為-1.97（范圍-3.11至-1.38），青春期前的病人為-1.87（范圍（-6.67至+0.34），見表1。

骨齡

35名病人的骨齡小于生活年齡，即骨齡延遲，總平均骨齡延遲1.6歲（范圍0~5歲）。男性病人骨齡延遲（平均1.79歲）顯著大于女性(平均1.28歲)。

骨齡延遲與身高SDS負相關(guān)(r = -0.594, P<0.001)，也與診斷時的生活年齡相關(guān)(r = + 0.247, P<0.05)，但與癥狀持續(xù)時間無相關(guān)。骨齡與其它生化變量，例如基礎(chǔ)皮質(zhì)醇、午夜皮質(zhì)醇、基礎(chǔ)ACTH、LDDST抑制的百分數(shù)無相關(guān)（表1）。

最終身高時的生長參數(shù)

48名病人中，20名病人有最終身高（FH）。由診斷至最終身高之間平均時間間隔為4.1年（0~10.7年）。這段前的病史持續(xù)時間與最終身高時的生長參數(shù)無相關(guān)。平均最終身高SDS為-1.84，最終身高時9名病人身高SDS<-2.0。

討論

我們發(fā)現(xiàn)大部分CD兒童和青少年就診時都有骨齡延遲的表現(xiàn)。就我們所知，這是最早的亞洲印度CD兒童的數(shù)據(jù)。美國一項國家衛(wèi)生研究所的研究檢查了50名CD兒童，未發(fā)現(xiàn)骨齡延遲，在他們的研究中主要是青少年，在平均14歲時診斷。我們的病人中也大都在青春期，平均14歲時診斷，其余為青春期前或假青春期。這就說明了兩項研究中骨齡的差異的原因。在另外一項Peters et al.的研究中，在均12歲時診斷，骨齡顯著延遲。

在本研究中，診斷時的身高SDS和診斷測定時的生活年齡都與骨齡延遲相關(guān)，可能反映了長期暴露于高皮質(zhì)醇水平的累積效應(yīng)。但是,癥狀持續(xù)時間與骨齡延遲無相關(guān)。CD通常是在不知不覺之間開始，因而家庭和治療醫(yī)生難以確定疾病癥狀開始時間。已有發(fā)表的皮質(zhì)醇增多癥診斷前癥狀持續(xù)時間的數(shù)據(jù)，我們病人的平均持續(xù)時間為2.04年，與NIH研究組的平均3.0年以及Peters et al.的平均2.5年相似。高皮質(zhì)醇血癥的暴露時間似乎比一次測量的皮質(zhì)醇水平更重要，因為全組的午夜皮質(zhì)醇水平、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇或基礎(chǔ)ACTH與骨齡延遲無相關(guān)。

可能許多因素貢獻于長期高皮質(zhì)醇血癥與骨齡延遲之間的關(guān)系。已經(jīng)證明CD兒童有GH缺乏，雖然IGF-I正常，但疾病期間自發(fā)的和刺激的GH減少。糖皮質(zhì)激素抑制大鼠軟骨細胞中GH引起的IGF-I分泌及其作用。也可能通過下調(diào)軟骨細胞中GH結(jié)合蛋白和GH受體mRNA，增加循環(huán)IGF-I抑制因子而出現(xiàn)對GH作用的抵抗。糖皮質(zhì)激素可能也下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子，導(dǎo)致血管正常侵入生長板的破壞，擾亂軟骨內(nèi)骨化和生長。高皮質(zhì)醇水平可能也通過干擾分化與復(fù)制，減少成熟的成骨細胞數(shù)量與功能。高水平的皮質(zhì)醇也引起成骨細胞和骨細胞的凋亡。

與這些作用相反，CD病人ACTH的過多分泌可能引起腎上腺雄性激素分泌的增加，雄烯二酮和雙氫表雄酮硫酸鹽（DHEAS）濃度也升高，特別是在男性化異常的病人。這些腎上腺雄性激素可能加速線性生長和骨成熟，例如男性化腎上腺瘤病人。高水平的循環(huán)腎上腺雄性激素也可能通過外周p450芳香化酶作用轉(zhuǎn)換為雌性激素，對骨成熟和骺閉合發(fā)揮重要作用。這些可能是某些病人骨齡正常的一個原因。

本研究有一些局限性。我們未能測量更好反應(yīng)組織連續(xù)皮質(zhì)醇暴露的24小時尿皮質(zhì)醇水平。少數(shù)病人無成年身高。我們未能夠測量DHEAS水平或其它雄性激素生成增加的指標。

總之，CD兒童骨齡延遲很可能是長期皮質(zhì)醇過多癥引起。骨齡延遲程度與診斷時的生活年齡和身高相關(guān)。身高SDS與征兆持續(xù)時間無相關(guān)。重要的是要盡早診斷兒科CD，防止骨成熟度嚴重延遲，因而有助于最適宜的趕上生長。