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生長(zhǎng)激素不敏感性的診斷與治療進(jìn)展


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Alessia David, MDa, Louise A. Metherell, PhDa, Adrian J.L. Clark, DSca, Cecilia Camacho-Hubner, MDb, Martin O. Savage, MDb,c,* 

aMolecular Endocrinology Centre, William Harvey Research Institute St. Bartholomew’s Hospital, London, UK;  bDivision of Paediatric Endocrinology, Queen Mary’s School of Medicine and Dentistry, Queen Mary’s University of London, London, UK; cDepartment of Paediatric Endocrinology, St. Bartholomew’s Hospital, London, UK

 

Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 581595


生長(zhǎng)激素不敏感性(Growth hormone insensitivity, GHI)描述了對(duì)GH生物學(xué)作用不敏感為特征的許多臨床疾病。本文將從三個(gè)方面報(bào)告臨床處理的進(jìn)展。首先,討論目前對(duì)GHI所包括的遺傳疾病譜的了解;第二,報(bào)告GHI遺傳病因的分子學(xué)研究和診斷的進(jìn)展;第三,返回到GHI的臨床處理,并綜述當(dāng)前以重組人胰島素樣生長(zhǎng)因子(rhIGF)-I或IGF-I/IGF結(jié)合蛋白(BP)-3聯(lián)合治療GHI兒童的經(jīng)驗(yàn)。


生長(zhǎng)激素不敏感性的臨床診斷


生長(zhǎng)激素不敏感性的臨床特點(diǎn)



GHI是一種罕見疾病,其表型類似于GH缺乏,但依據(jù)高水平的循環(huán)GH可進(jìn)行區(qū)分。嚴(yán)重GHI稱為GHI綜合癥(GHIS)或Laron綜合癥。在兒童期未治療病人出現(xiàn)嚴(yán)重的生長(zhǎng)障礙,導(dǎo)致成年的矮身高。GHIS病人具有典型低水平的血清IGF-I、IGFBP-3、酸性不穩(wěn)定亞單位和GHBP。病人對(duì)外源性GH治療出現(xiàn)抵抗。



子宮內(nèi)的生長(zhǎng)并未顯著受累,雖然出生體重和身長(zhǎng)處于異常的邊緣。但是,都可見出生后的線性生長(zhǎng)障礙,生長(zhǎng)速度嚴(yán)重迅速下降。如果不治療,GHIS病人的成年身高將低于年齡性別中位數(shù)下4~10 SDS,骨骼和肌肉系統(tǒng)發(fā)育不良,以雙能X線吸收法測(cè)量,可發(fā)現(xiàn)骨量減少,但由病人身體大小計(jì)算的體積礦物質(zhì)密度正常。在以色列研究組群,報(bào)告了上下體節(jié)比例的增加。



典型GHIS病人表現(xiàn)出因蝶骨和下頜骨發(fā)育不足所引起的面中部發(fā)育不全,小鼻子,鼻梁扁平,前額突出;毛發(fā)稀少,顳和額面凹。GHIS病人相對(duì)肥胖,瘦體重與脂肪量比例下降。一般情況下不出現(xiàn)青春期生長(zhǎng)突增,青春期延遲,但男女病人均可達(dá)到完全的性發(fā)育,具有正常的性和生殖功能。GHIS也引起代謝異常,例如禁食低血糖。盡管如此,已經(jīng)證實(shí)了胰島素抵抗的狀態(tài),某些病人在成年期出現(xiàn)糖尿病。成年人也存在高膽固醇血癥的血脂異常。


生長(zhǎng)激素不敏感性譜:Laron綜合癥、非典型的生長(zhǎng)激素不敏感性綜合癥和特發(fā)性矮身高



GHI分為兩類,原發(fā)或遺傳性GHI與繼發(fā)或獲得性GHI。Laron et al.報(bào)告了第一例原發(fā)性GHI,為GH受體(GHR)遺傳性缺失。繼發(fā)性GHI有不同的診斷類別,可能的病因有抗GH或其受體的抗體、營(yíng)養(yǎng)不良、肝臟疾病或未控制的糖尿病等。大部分典型的GHI病人有高水平的循環(huán)GH和低水平的血清GHBP、IGF-I、IGFBP-3,但少數(shù)病人有正?;蛏踔粮咚降腉HBP。



某些原發(fā)性GHI病人不太嚴(yán)重,稱為非典型的GHI,有正常的面部表現(xiàn)和較小異常的生長(zhǎng)與生化特征(圖1)。因?yàn)檫@些病人無Laron綜合癥表型,可能被分類為特發(fā)性矮身高(idiopathic short stature, ISS)。而且,某些特發(fā)性矮身高病人有低血清GHBP濃度。



自從1966年首例報(bào)告以來,在世界各地已經(jīng)鑒別出250名原發(fā)性GHI病人,在以色列和厄瓜多爾報(bào)告的病例最多。目前,對(duì)這種地理區(qū)域性仍然無清晰地解釋,但共同的祖先可能是一個(gè)因素。報(bào)告病例的家譜表明,同源性是GHI增加的主要貢獻(xiàn)因素。


圖1. 歐洲系列GH不敏感性病人譜中Laron綜合癥(▲)到特發(fā)性矮身高(○)的臨床表型.

    身高SDS與IGFBP-3 SDS相關(guān)



生長(zhǎng)激素不敏感性的分子學(xué)診斷


生長(zhǎng)激素受體功能障礙



1984年,Laron及其同事最早報(bào)告了原發(fā)性GHI病人細(xì)胞對(duì)GH無反應(yīng)的證據(jù),他們的研究證明,碘125(125I)-GH與以色列病人肝膜制備的GHR無結(jié)合反應(yīng)。當(dāng)代分子生物學(xué)和克隆技術(shù)的出現(xiàn),以及人GHR特征的描述已經(jīng)對(duì)GHI的病理生理學(xué)有所了解。事實(shí)上,在發(fā)現(xiàn)有分子學(xué)缺陷的GHI病人幾乎都存在GHR突變。


生長(zhǎng)激素受體的性狀



調(diào)節(jié)GH的作用需要有GHR,GHR的表達(dá)普遍存在。GHR是細(xì)胞因子受體家族之一,這個(gè)家族包括有促乳素、紅細(xì)胞生成素、干擾素、白細(xì)胞介素以及許多刺激紅細(xì)胞生成因子的受體。成熟的GHR是一種620個(gè)氨基酸、單鏈、130-kDs的糖蛋白,由與GH結(jié)合和GHR二聚作用的細(xì)胞區(qū)域、使GHR停留在細(xì)胞表面的所必須的跨膜區(qū)域、以及GH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域所組成。細(xì)胞外區(qū)域也以GHBP獨(dú)立存在,與GH有高度親和力的可溶性異構(gòu)體。


GHR由位于染色體5短臂(5p13-p12)的單基因編碼。該基因跨度至少有87kb,分為10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子(圖2),外顯子2編碼信號(hào)肽,外顯子3~7編碼細(xì)胞外區(qū)域、外顯子8編碼跨膜區(qū)域、外顯子9~10編碼細(xì)胞內(nèi)區(qū)域和3’非編碼區(qū)。


   

   圖2. GHR結(jié)構(gòu)和ISS病人的突變. 外顯子2-7編碼細(xì)胞外區(qū)域,外顯子8編碼跨膜區(qū)域(TM),外顯子9和10編碼細(xì)胞



生長(zhǎng)激素受體二聚作用和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)



GH激素通過與GHR結(jié)合而啟動(dòng)其作用。結(jié)合后與同一GH分子表面上其它的GHR再次結(jié)合,形成含有兩GHRs與一個(gè)GH分子相聯(lián)的復(fù)合物。GH引起的GHR的二聚作用似乎是GHR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和GH作用所必需,它促使酪氨酸激酶2(JAK2)與GHR位于細(xì)胞內(nèi)近端富含脯氨酸Box1區(qū)域結(jié)合。GHR-JAK2相互作用激活JAK2,調(diào)節(jié)酪氨酸磷酸化級(jí)聯(lián),包括JAK2本身、GHR、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)1,3,5、胰島素受體底物1和2、絲裂原活化蛋白激酶組分、蛋白激酶C、磷脂酰肌醇3-激酶通路、以及幾種其它細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白。通過這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián),激活基因的轉(zhuǎn)錄。


典型生長(zhǎng)激素不敏感性中的生長(zhǎng)激素受體突變



1989年,Godowski et al首次報(bào)告了GHIS病人的突變,描述了編碼GH結(jié)合區(qū)域的純合子缺失。應(yīng)用聚合酶聯(lián)反應(yīng),現(xiàn)在能夠擴(kuò)增GHR的編碼外顯子,擴(kuò)增產(chǎn)物的測(cè)序已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GHI病人60種以上的GHR基因突變。這些基因幾乎都是以純合子或復(fù)合雜合子形式隱性遺傳,其范圍由外顯子缺失至各種點(diǎn)突變,包括錯(cuò)義、無義、拼接和移碼突變。



幾乎所有報(bào)告的GHR分子學(xué)缺陷都發(fā)生在編碼受體細(xì)胞外區(qū)域的部位,這樣突變的病人缺乏或有極端低的GHBP水平,具有典型Laron綜合癥的面部特征。目前在這一區(qū)域已經(jīng)報(bào)告了50種以上的突變,包括有基因的大部缺失和導(dǎo)致移碼因此產(chǎn)生過早終止密碼子的小部分缺失。最普遍的是點(diǎn)突變,導(dǎo)致過早的終止密碼子(無義)或氨基酸的改變(錯(cuò)義),以及引起隱蔽剪接位點(diǎn)的激活或產(chǎn)生新位點(diǎn)的核苷酸取代。許多分子學(xué)缺陷具有相同的致病機(jī)制,導(dǎo)致缺乏與GH結(jié)合功能的GHR蛋白,因此,循環(huán)GHBP水平低或缺乏。


生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白突變-陽性生長(zhǎng)激素不敏感綜合癥



Duquesnoy et al.報(bào)告了幾例D152H突變(在152位置上的天冬氨酸殘基被組氨酸取代)并有陽性GHBP水平的病人。Woods et al.也報(bào)告了在內(nèi)含子8剪接供體位點(diǎn)純合子點(diǎn)突變(IVS8ds-1 G→C),導(dǎo)致遺漏外顯子8的典型GHIS病人。這是細(xì)胞內(nèi)突變的首次報(bào)告,作者預(yù)測(cè)突變的GHR可能被細(xì)胞釋放下來,以GHBP被測(cè)量到,缺乏與細(xì)胞表面結(jié)合的能力。Silbergeld et al.所報(bào)告的突變有類似的表型,這種在內(nèi)含子7接受體拼接位點(diǎn)的點(diǎn)突變(IVS7as-1 G→T)導(dǎo)致遺漏外顯子8,引起有高水平GHBP的GHIS.


非典型生長(zhǎng)激素不敏感性綜合癥中的突變



在1997年,Ayling et al.報(bào)告了第一例顯性負(fù)效應(yīng)雜合子突變,對(duì)GHI分子學(xué)缺陷提供了新的看法。作者報(bào)告了內(nèi)含子8剪接受體位點(diǎn)的突變(IVS8as-1 G→C),導(dǎo)致遺漏外顯子9和被刪節(jié)的GHR產(chǎn)物。突變的GHR形成野生型GHR和對(duì)正常蛋白有顯性負(fù)效應(yīng)的異源二聚體。Iida et al.報(bào)告了導(dǎo)致相同后果的第二種突變(IVS9ds+1 G→A)。這兩種病人都有陽性GHBP和正常的面部。Metherell et al.在4名兄弟姐妹報(bào)告了突變引起外顯子6和7之間插入假外顯子的類似表型,這種108-bp插入引起密碼子206和207結(jié)構(gòu)之間額外的36個(gè)氨基酸,作者預(yù)言這將影響受體的二聚作用,但這種突變GHR的晶體結(jié)構(gòu)模型表明二聚作用區(qū)域未改變,而且細(xì)胞研究提示,實(shí)際導(dǎo)致了信息傳輸?shù)娜毕荨?/p>


細(xì)胞內(nèi)突變



除上述提到的4種突變(IVS7as-1 G→T, IVS8ds+1 G→C, IVS9ds+1 G→A, and IVS8as-1 G→C)之外,也報(bào)告了幾種跨膜和細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的突變。在一名ISS病例和3個(gè)缺失突變中報(bào)告了這種導(dǎo)致一種氨基酸改變(A478T)的單核苷酸變化的突變。其中兩種缺失有類似的影響,在mRNA的981位置上單核苷酸缺失和外顯子9中13bp的缺失。二者突變導(dǎo)致無信號(hào)的GHR刪節(jié),也無顯性負(fù)效應(yīng)的作用。最近,Milward et al.在有低但可檢測(cè)GHBP水平的兩名同胞,證實(shí)了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷,兩名病人為外顯子10中純合子22-bp缺失,導(dǎo)致無STAT5結(jié)合位點(diǎn)和無STAT5活性的GHR突變。


特發(fā)性矮身高的生長(zhǎng)激素受體突變



雖然已經(jīng)報(bào)告了60多種GHR分子學(xué)缺陷,但仍然存在有正常GH分泌的矮身高,其生長(zhǎng)障礙的病因還不能得到完全的解釋。在1995年,Goddard et al.研究了一組提示有部分GHI的低血清GHBP濃度的14名ISS兒童,4名病人為GHR雜合突變(圖2)。一種復(fù)合雜合子,兩種有害的突變(E44K 和 R161C)可能解釋了一名病人的矮身高,因?yàn)槠溆?名病人的跨膜和細(xì)胞內(nèi)區(qū)域未測(cè)序,所以細(xì)胞內(nèi)區(qū)域可能存在第二種未鑒別出的突變,致使這些兒童矮身高。而且,作者將研究擴(kuò)展到GHI譜范圍內(nèi)的100名病人,發(fā)現(xiàn)了3名攜帶更多細(xì)胞外區(qū)域雜合突變的病人和1名外顯子10的雜合突變(A478T)病人(圖2)。同樣,在一項(xiàng)17名ISS受試者的研究中,雖然僅使用單鏈構(gòu)型多態(tài)性分析外顯子序列,但發(fā)現(xiàn)1名病人外顯子6的新雜合突變(V144I),另一等位基因無突變。


單核苷酸多態(tài)性與生長(zhǎng)激素不敏感性



其它研究證明了與ISS有關(guān)的GHR突變。報(bào)告了兩種突變(C422F and P561T)與ISS相關(guān),但是尚無這些突變是病人病因的真實(shí)證據(jù)。有研究證明,野生型和C422F突變的GHR之間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無差異。在15%的正常人群發(fā)現(xiàn)P561T的變化,并證明與身高無關(guān)。新的外顯子4中T51I雜合突變與矮身高或GHI無關(guān)。


細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷



兩項(xiàng)以前的研究證明,ISS病人缺乏GH引起的STAT蛋白的酪氨酸磷酸化,以及無GHR基因的突變,但是作者未能在這些病人中鑒別出任何突變。只在最近,才出現(xiàn)了一名ISS病人GH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)分子學(xué)缺陷的首例報(bào)告。Kofoed et al.報(bào)告了STAT5b基因外顯子15的雜合突變,并證明突變的蛋白不能被GH所激活,因此不能激活基因的轉(zhuǎn)錄。這名兒童具有所有典型GHI的癥狀,也存在與無功能的STAT5b相一致的免疫缺陷。



生長(zhǎng)激素不敏感性的治療


生長(zhǎng)激素不敏感性的rhIGF-I治療


在rhIGF-I出現(xiàn)之前,GHIS是一種不可治療的疾病。因此熱切希望能夠以IGF-I治療,來改善兒童期和成年期的身高。在急性研究中,rhIGF-I發(fā)揮了合成作用;一項(xiàng)對(duì)GHIS和正常受試者皮下注射(SC)40和80mg/kg的rhIGF-I藥物動(dòng)力學(xué)研究證實(shí),GHIS受試者的清除率和半衰期分別為0.60mL/分/kg和6小時(shí),正常受試者分別為0.20mL/分/kg和20小時(shí)。在GHIS病人,rhIGF-I迅速的清除率與IGFBP-3和ALS生成下降和生物學(xué)效應(yīng)減小有關(guān),這一結(jié)果得到了對(duì)兩名兒童GH脈動(dòng)性研究的支持,在每天接受兩次120mg/kg的rhIGF-I后4和7小時(shí)重復(fù)出現(xiàn)GH脈沖。



在GHIS的rhIGF-I實(shí)驗(yàn)開始于1980s后期,大部分研究每天兩次皮下IGF-I注射,每次劑量范圍在40~120mg/kg,Laron et al.使用每天一次150mg/kg的劑量。所有發(fā)表的報(bào)告證實(shí)治療期間生長(zhǎng)速度增加,治療第一年的平均生長(zhǎng)速度增加7.2~9.3cm/年。在一項(xiàng)治療期7年以上的長(zhǎng)期研究中,報(bào)告了持續(xù)的趕上生長(zhǎng)。在一項(xiàng)17名歐洲病人的研究中,每天兩次80~120mg/kg劑量的治療,身高SDS由-6.5增加到-4.2,生長(zhǎng)速度保持在6.3cm/年。Backeljauw 和 Underwood的研究使用每天兩次80~120mg/kg的rhIGF-I劑量,也報(bào)告了身高持續(xù)獲益,由-5.2 SDS增加到-4.2 SDS,第一年治療的身高速度為9.3cm/年,在治療的6年中為4.8cm/年。



這些研究證明,與安慰劑相比明顯受益于rhIGF-I治療,提示了每天兩次80mg/kg劑量對(duì)生長(zhǎng)速度的劑量依賴性穩(wěn)定效果。也有研究報(bào)告,GHIS對(duì)IGF-I的反應(yīng)低于嚴(yán)重GH缺乏病人對(duì)GH治療的反應(yīng)。在以每天兩次80mg/kg的rhIGF-I治療的歐洲病人亞組,證明了身高SDS與IGFBP-3 SDS之間負(fù)相關(guān),二者都反映了疾病的嚴(yán)重性和對(duì)rhIGF-I治療的反應(yīng),生物學(xué)缺陷越嚴(yán)重,對(duì)rhIGF-I治療的反應(yīng)越大。這可能與GHIS較輕病人的治療有關(guān)。


rhIGF-I治療的不利作用


以rhIGF-I治療GHIS引起一定范圍的不利作用。最普遍的不利作用是注射部位的疼痛和頭痛。在歐洲的研究中,大部分癥狀在治療的第一個(gè)月出現(xiàn),然后好轉(zhuǎn),以后的問題很小。其它的影響是注射部位脂肪增生,以及很少見的與良性顱內(nèi)高血壓有關(guān)的視神經(jīng)乳頭水腫,以及面神經(jīng)麻痹。在這些情況下,中止治療后癥狀得以改善,當(dāng)以較低劑量再開始治療時(shí)不會(huì)再發(fā)生。



GHIS病人易感低血糖提出了以rhIGF-I治療的問題。低血糖只在少數(shù)病人出現(xiàn),偶爾伴隨以抽搐,通常為食欲下降引起的并發(fā)疾病,當(dāng)在飯后注射rhIGF-I時(shí),這種問題通常消失,不會(huì)成為長(zhǎng)期治療中的重大不利事件。在歐洲研究中以及Backeljauw 和 Underwood追蹤的病人中,也觀察到了脂肪量和體重指數(shù)的顯著增長(zhǎng)。


在許多接受rhIGF-I治療的病人,淋巴組織出現(xiàn)了顯著的增長(zhǎng),嚴(yán)重病例引起氣道阻塞,需要扁桃腺切除術(shù)。在治療的前2年中脾臟大小也迅速增加,但此后的增長(zhǎng)正常。在治療6~7年后,雖然腎臟功能正常,但其大小也增長(zhǎng)到年齡的95th百分位數(shù)以上。面部的外觀發(fā)生變化,其特征變得粗略,毛發(fā)生長(zhǎng)增多,這些變化在青春期最為明顯。


rhIGF-I治療的潛在新靶



特發(fā)性矮身高 在歐洲GHIS人群,典型GHIS至ISS之間的原發(fā)性GHI連續(xù)譜的范圍是明顯的,由寬大范圍的臨床和內(nèi)分泌缺陷病人所組成。根據(jù)寬大范圍的ISS病人組難以得出病理結(jié)論。但是,許多研究報(bào)告了ISS病人異常的IGF-I水平。在這一方面,全國(guó)協(xié)作生長(zhǎng)研究(NCGS)提出有趣的數(shù)據(jù),在511名ISS (身高 ≤-2.0) 病人中,20%病人的GHBP水平低于-2 SDS。這些病人的IGF-I水平為-3.3±1.1 SDS,相比之下,80%的有正常GHBP的病人IGF-I水平為-2.5±1.4 SDS。在另一項(xiàng)研究中,6447名矮身高兒童中,4664名身高低于-2 SDS,其中43%的兒童IGF-I低于-2 SDS,60%的兒童(n=1227)無生長(zhǎng)激素缺乏證據(jù)。在NCGS最近的報(bào)告中,280名ISS兒童IGF-I水平為125±82 mg/L,128名GH缺乏病人為120±86 mg/L。在280名ISS兒童中,60名身高低于-3.83 SDS的兒童組IGF-I水平低于輕微ISS組(P<0.001)。



與IGF-I缺乏和生長(zhǎng)激素不敏感性有關(guān)的慢性疾病 慢性疾病可能干擾IGF-I缺乏,損害正常的兒童期生長(zhǎng)。已知營(yíng)養(yǎng)不良和饑餓與IGF-I缺乏有關(guān)。這種狀況可能貢獻(xiàn)于矮身高,類似于IGF-I和IGFBP-3水平與體重指數(shù)正相關(guān)的囊性纖維化病。rhIGF-I治療有益于這些病人的生長(zhǎng)。在炎性腸疾病,營(yíng)養(yǎng)不良和慢性炎癥共同發(fā)生作用,特別是克羅恩疾病,IGF-I水平下降。在14名7-17歲克羅恩疾病患者,血清IGF-I為72ng/ml。在17名兒科病人的進(jìn)一步研究中,IGF-I水平為148.2±29.8 ng/mL,而正常對(duì)照組為506±36.4 ng/mL(P<0.05)。這樣的病人處于經(jīng)常的分解狀態(tài),GH治療不可能有效。因此,除了基礎(chǔ)疾病的適當(dāng)治療外,rhIGF-I治療可能是有益的。



慢性炎癥,如青少年慢性關(guān)節(jié)炎,與局部和全身性細(xì)胞因子生成過多有關(guān)。在慢性炎癥鼠模型,過多表達(dá)的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6抑制IGF-I生成。在14名慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病兒科病人,血清IGF-I水平為3.5±29.7ng/mL,而健康對(duì)照組為120.8±51.5ng/mL (P<0.0001)。曾有報(bào)告, GH治療對(duì)慢性關(guān)節(jié)炎有一定的益處,但rhIGF-I治療可能提供更生理性的治療方法。


rhIGF-I/IGFBP-3復(fù)合物的經(jīng)驗(yàn)



自然循環(huán)的大部分IGF-I以克分子IGF-I、IGFBP-3和ALS形成的三元絡(luò)合物形式存在。IGFBP-3結(jié)合IGF-I和ALS,調(diào)節(jié)IGF-I的生物可利用性和生物學(xué)分布。攜帶IGF-I的三元絡(luò)合物的半衰期在12小時(shí)以上。受到增強(qiáng)IGF-I效果以及消除與rhIGF-I治療有關(guān)的急性胰島素樣副作用可能性的驅(qū)動(dòng),出現(xiàn)了IGF-I/IGFBP-3復(fù)合物的治療藥物。這種復(fù)合物的治療效果已在改善嚴(yán)重發(fā)燒兒童分解代謝和髖部骨折兒童肌肉骨骼合成代謝方面得到了證明。在1型和2型糖尿病的成年人,胰島素的需要量減少。最近來自英國(guó)劍橋的劑量范圍研究發(fā)現(xiàn),對(duì)1型糖尿病青少年以rhIGF-I/IGFBP-3復(fù)合物處理,導(dǎo)致劑量依賴性的循環(huán)IGF-I和IGFBP-3水平正?;?,抑制GH分泌,改善胰島素敏感性。



在GHIS,rhIGF-I/IGFBP-3復(fù)合物的在理論上優(yōu)于rhIGF-I。首先,大部分GHIS病人嚴(yán)重缺乏三元絡(luò)合物的3種肽,因此,rhIGF-I半衰期顯著下降到6小時(shí),而正常成年人在20小時(shí)以上,以致必須每天兩次注射IGF-I。rhIGF-I/IGFBP-3復(fù)合物的較長(zhǎng)半衰期可能減少注射次數(shù)。第二,與rhIGF-I治療有關(guān)的不利影響可能與皮下注射后產(chǎn)生高濃度的自由IGF-I有關(guān),使用rhIGF-I/igfbp-3復(fù)合物可減少小這種風(fēng)險(xiǎn)。為了回答這些問題,Camacho-Hunbner et al.在4名GHIS兒童進(jìn)行了一項(xiàng)rhIGF-I/IGFBP-3復(fù)合物與自由IGF-I的比較研究。復(fù)合物使IGF-I濃度在正常范圍內(nèi)增加,與rhIGF-I(8小時(shí))相比,半衰期也增加了(15-18小時(shí))。目前,全球都在進(jìn)行以rhIGF-I/IGFBP-3復(fù)合物治療自然GHIS病人的實(shí)驗(yàn)。


結(jié)論



rhGH成功治療GH缺乏是生長(zhǎng)疾病臨床和研究活動(dòng)的主要趨勢(shì)。在過去的15年中,GH-IGF-I軸分子學(xué)研究進(jìn)展以及rhIGF-I的應(yīng)用重新引起了對(duì)GH不敏感性疾病領(lǐng)域的興趣。對(duì)于這種人類正常生長(zhǎng)關(guān)鍵軸的生理學(xué)以及應(yīng)用rhIGF-I治療潛力的了解已經(jīng)有了重大進(jìn)步。本文強(qiáng)調(diào)了這類人類疾病診斷與治療的主要進(jìn)展。


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