前言

生長學(xué)評價是兒科醫(yī)生對兒童病情診斷的基本部分，特別是對轉(zhuǎn)診的矮身高或高身高兒童。在充分的醫(yī)學(xué)史、身體檢查和不同生長模式的基礎(chǔ)上，以及后來的實(shí)驗(yàn)室檢查，醫(yī)生來估價病理性病因的可能性。對于生長學(xué)的特征，我們最近報告了包括有出生大小、 身高和父母身高、以及生長停滯（偏移）資料的基于證據(jù)的轉(zhuǎn)診指南。這個指南對于疾 病檢測有良好的敏感性，假陰性率較低。但是，僅檢測出約 5%的矮身高兒童可能存在疾 病病因。非疾病矮身高兒童可再分為小于孕齡兒（SGA）出生的矮身高兒童和正常大小 出生的但在嬰兒期和兒童期成為矮身高的特發(fā)性矮身高兒童兒童（idiopathic short stature, ISS）。

兒科內(nèi)分泌專家中有 SGA 和 ISS 定義共識，但也有意見認(rèn)為，兩種診斷類型之間的 差別是武斷的。SGA 和 ISS 之間的區(qū)別在于出生體重、身長 SDS（如果出生體重和/或身 長小于-2SDS 為 SGA），是否具備這些數(shù)據(jù)和參考標(biāo)準(zhǔn)的選擇影響診斷分類。分類診斷 的另外一個問題是 ISS 的再分類。在一個共識報告以及最近的 ISS 共識討論會議中，ISS 被區(qū)分為家族性矮身高（身高 SDS 接近靶很高）和非家族性矮身高（身高低于靶身高）。 因?yàn)槭褂枚喾N計算靶身高的公式，這種區(qū)分的特定界值具有不確定性。二者亞組又可區(qū) 分為正常或青春期延遲的兒童。雖然有人假設(shè)骨齡延遲不是體質(zhì)性生長和青春期延遲的可靠診斷標(biāo)準(zhǔn)，但尚無各 ISS 亞組的骨齡延遲數(shù)據(jù)。 在這項(xiàng)研究中，我們第一個目的是在一個生長中心所搜集的矮身高兒童樣本中，研究使用不同孕齡體重身長參考標(biāo)準(zhǔn)對SGA 和 ISS 區(qū)分的影響。第二個目的是比較 SGA 和 ISS 的生長學(xué)和生物化學(xué)特征。第三個目的是，根據(jù)與靶身高的差距所區(qū)分的兩類 ISS 兒童的骨齡延遲。

病人與方法

在 2002 年-2005 年，我們兒科內(nèi)分泌門診搜集了規(guī)律跟蹤的 182 名矮身高（身高<-2SDS）而其它方面正常的健康青春期前兒童，在進(jìn)入研究時的年齡大于 3 歲。很早產(chǎn)（孕齡<30 周）和出生后有嚴(yán)重并發(fā)癥者、可能影響身高生長的嚴(yán)重疾病，例如哮喘、 慢性腹瀉、乳糜瀉、內(nèi)分泌疾?。ɡ?GH 缺乏）、先天性畸形、已知的綜合癥、染色 體畸變和異常身體比例者除外。由病人及其父母得到知情同意書，該研究得到圖賓根大 學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

出生數(shù)據(jù)由每名德國兒童出生時的黃色衛(wèi)生保健手冊中得到。根據(jù)確立的 SGA 定義 和使用 1981 年瑞典參考標(biāo)準(zhǔn)，45 名兒童診斷為 SGA，其余 137 名兒童為 ISS。所有 182 名病人都有出生體重和身長數(shù)據(jù)，126 名有頭圍數(shù)據(jù)。

為兒童期身高的分析，在我們的門診測量身高（n=182）。對于后來接受 GH 治療的 兒童，使用開始治療前最后一次的測量身高。對于所有兒童，在黃色手冊中或門診訪問 得到其他的身高測量數(shù)據(jù)（至少 0.5 年），因此有充足的數(shù)據(jù)計算生長速度。

在 182 名兒童中，114 名兒童有靶身高、骨齡和血漿 IGF-I、IGFBP-3 數(shù)據(jù)，57 名 兒童能夠計算預(yù)測的成年身高。

使用 Niklasson et al.(NIK) 報告的瑞典參考標(biāo)準(zhǔn)和 Usher and McLean (UML)參 考標(biāo)準(zhǔn)，將出生體重（BW）、身長（BL）和頭圍（BHC）以 SDS 表示，計算兩種標(biāo)準(zhǔn)評 價結(jié)果的差異。以可以代表德國西南部人群的瑞士標(biāo)準(zhǔn)，將兒童期和青春期出生后身高 以 SDS 表示。根據(jù) Hermanussen and Cole 方法計算靶身高，并以 SDS 表示。低于靶身 高的范圍以 HSDS–THSDS < ?1.6 來確定。骨齡評價采用 G-P 法，預(yù)測成年身高使用 B-P 法。IGF-I 和 IGFBP-3 使用 Blum 的標(biāo)準(zhǔn)以 SDS 表示。使用 t 檢驗(yàn)估價組間的差異。使用 Fisher 精確檢驗(yàn)分析 2×2 列聯(lián)表。使用單樣本 t 檢驗(yàn)分析靶身高。

結(jié)果

1. 出生數(shù)據(jù)

表 1 為進(jìn)入研究時，全組及 ISS 和 SGA 兒童的性別分布、孕齡（GA）和年齡與身高。 兩組間平均 GA 類似，ISS 組早產(chǎn)率（GA<37 周）低于 SGA 組（P=0.08）。

根據(jù)兩種參考標(biāo)準(zhǔn)，全組、ISS 和 SGA 組三個不同的出生參數(shù) BW、BL、BHC 的中位 數(shù)和范圍列于表 2。就全組來說，根據(jù) NIK 計算的出生體重 SDS 有低于 UML 的傾向（P=0.1），但出生身長 SDS 較高（P =0.02）。根據(jù) NIK 的頭圍 SDS 有高于 UML 的傾向（P=0.4）。

圖 1a 和 1b 為全組出生體重和出生身長 SDS 的分布。二直方圖表現(xiàn)為高斯分布，提 示未知原因的 SGA 在矮身高兒童出生大小分布的左尾部。通過依出生體重 SDS 繪出的全 組出生身長 SDS 的圖示（圖 2）可進(jìn)一步說明這一點(diǎn)。

表 3 列出了依據(jù)兩參考標(biāo)準(zhǔn)的 BW 和/或 BL 小于-2SDS，SGA 和 ISS 的分類。根據(jù) NIK， 182 名病人（24.7%）中的 45 名兒童分類為 SGA，以出生體重和出生身長分類為 SGA 的 例數(shù)較均勻。相比之下，根據(jù) UML 參考標(biāo)準(zhǔn)，48 名兒童（26.4%）分類為 SGA，大部分 以出生身長分類的 SGA。根據(jù)兩參考標(biāo)準(zhǔn) 41 名病人分類為 SGA。

126 名病人有出生頭圍的數(shù)據(jù)。根據(jù) NIK，14 名病人（13 名 SGA，1 名 ISS）出生時 頭小，由 BHC 小于-2SDS（11%）定義。根據(jù) UML，30 名病人（23 名 SGA，7 名 ISS）頭 ?。?4%）。

2. 兒童期的生長

表 1 分別列出了全組以及 ISS 和 SGA 組生長學(xué)數(shù)據(jù)。ISS 兒童的年齡稍大于 SGA 兒 童（P =0.10）。SGA 病人的年齡較小可以由 9 名病人較早開始 GH 治療（<5 歲）來解釋。 SGA 組 8 歲左右身高 SDS 的中位數(shù)顯著低于 ISS 組（P <0.001）。全組身高 SDS 的分布 見圖 3a。如所預(yù)料，直方圖的形狀高斯分布的左尾相似。

在有縱斷數(shù)據(jù)的兒童中（n=77），兩時間點(diǎn)間（T1 在 1.2 和 11.6 歲之間，T2 在 3.1~13.1 歲之間）身高 SDS 的變化接近于零，7 名病人傾向于正數(shù)（0.08SD/年）。ISS 和 SGA 之間無顯著性差異（P =0.18）?？煞治銎渌鼌?shù)的病人有 114 名，身高 SDS 類似于全 組，但組成有些不同（82%的 ISS）（表 1 和表 4）。表 4 分別列出了 114 名病人、ISS 和 SGA 組的生長學(xué)和生化數(shù)據(jù)。靶身高在表 4 中，其分布在圖 3b 中。兩組的 TH SDS 顯著低于人群平均數(shù)（ISS P<0.001；SGA P<0.001），身高 SDS 比 TH 低-2SDS 左右（圖 3c）。SGA 組身高 SDS 與 TH SDS 的差值大于 ISS 組（P <0.001）,但低于-1.6SDS 界值 點(diǎn)的病人例數(shù)相似（分別為 81%與 73%）。

圖 3d 為骨齡減生活年齡差值的分布（n=97），平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差列于表 4。ISS 和 SGA 組骨齡的延遲相似，但 ISS 組（54%）骨齡延遲>1.6 歲的兒童多于 SGA 組（24%）（P=0.02）。表 4 中列出了預(yù)測的成年身高（PAH）SDS 平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（n=57）。PAH SDS 的平均數(shù)為-1.83，比 TH 低 1.2SD。ISS 組 PAH SDS 低于靶身高的兒童百分?jǐn)?shù)低于 SGA 組（P =0.21）。 

許多臨床醫(yī)生假設(shè)，家族性矮身高兒童骨齡延遲少于非家族性矮身高，某些非家族 性矮身高的兒童后來可能有體質(zhì)性生長和青春期延遲（CDGP）。但是，當(dāng)依骨齡減生活 年齡分析身高 SDS 與靶身高 SDS 之間差值時，未觀察到相關(guān)（圖 4）。

3 生化數(shù)據(jù)

表 4 表明，ISS 矮身高兒童的 IGF-I 顯著低于 SGA 兒童（P =0.02）；而 IGFBP-3 的差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性（P =0.2），女孩 IGFBP-3 濃度傾向于較高（0.71 對男孩的 0.3，P =0.06）。

討論

我們證明了 SGA 兒童處于矮身高兒童出生大小分布的左尾部。出生大小參考標(biāo)準(zhǔn)的 選擇對于“小于孕齡兒出生的矮身高”與“特發(fā)性矮身高”的診斷區(qū)分有相當(dāng)大的影響。 出生體重和出生身長的不對稱的分布提示，出生身長 UML 參考標(biāo)準(zhǔn)過高，出生體重標(biāo)準(zhǔn) 過低。這并不奇怪，因?yàn)?1969 年美國參考標(biāo)準(zhǔn)僅依據(jù) 300 例，甚至不能滿足分別制訂 男女生長圖表，而相對最近的瑞典參考標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) 475000 嬰兒。雖然 SGA 出生的兒童平 均身高低于 ISS，但兩組間其它生長學(xué)特征（TH,身高 SDS 變化，骨齡延遲，PAH）相似。 ISS 組 IGF-I SDS 低于 SGA，兩組的 IGFBP-3 都相當(dāng)?shù)牡汀?/p>

在評價 SGA 自然生長史，或是研究生長激素的效果時，選擇診斷 SGA 出生大小的參 考標(biāo)準(zhǔn)對其結(jié)果有重要影響。特別是出生身長的 UML 參考標(biāo)準(zhǔn)圖表似乎太高，因而使當(dāng) 前西方國家嬰兒中孕齡身長較小者常常評價為正常。在我們的結(jié)果中，使用 UML 頭圍圖 表使頭小的發(fā)生率是 NIK 參考標(biāo)準(zhǔn)的兩倍，說明 UML 標(biāo)準(zhǔn)在這個指標(biāo)上也是較差的。

在 ISS 和 SGA 兒童的生長特征比較中，SGA 出生兒童的身高 SDS 比 ISS 兒童低 0.5SD 左右。這個結(jié)果與以前報告的兒童期出生體重與身高的關(guān)系相類似。SGA 兒童身高 SDS 與靶身高之間距離較大（2.6 對 1.9SD），這可由部分 ISS 兒童分類為家族性矮身（身 高 SDS 在靶身高范圍之內(nèi)）高來解釋。兩組兒童的其它的生長學(xué)特征，例如靶身高本身， 身高 SDS 變化、骨齡延遲和預(yù)測的成年身高都很相似。這個結(jié)果和 ISS 和 SGA 合為一組 時出生體重為對稱的高斯分布共同說明，SGA 和 ISS 之間的劃分是武斷的。

在 ISS 定義的討論報告中，提議 ISS 再分類為兩個亞組：家族性矮身高（FSS）和 非家族性矮身高。這一點(diǎn)由最近的一次共識會議（雖然不是無異議的）和 ESPE 兒科內(nèi) 分泌診斷分類所證實(shí)。以前我們曾強(qiáng)調(diào)，這種再分類也同樣是武斷的，依賴于靶身高公 式的選擇。在本研究中我們證明，使用 Hermanussen and Cole 的公式，約 75%的 ISS 和 SGA 病人身高低于靶身高范圍下限（TH SDS 減 1.6）。這些武斷的亞組有類似的骨齡 延遲，因此，不是骨齡延遲并非區(qū)分家族性與非家族性矮身高的有力指標(biāo)，就是常規(guī) G-P 法的評價結(jié)果，對這種差異的反應(yīng)很不準(zhǔn)確。雖然可以預(yù)期部分非家族性矮身高兒童可 能進(jìn)入青春期較晚，然后可診斷為體質(zhì)性生長和青春期延遲，但以骨齡延遲預(yù)測青春期 延遲的價值是不確定的。

與較早的觀察一致，ISS 和 SGA 有低的平均血漿 IGF-I，而且低 IGF-I 值（<-2SDS） 的百分?jǐn)?shù)（21%）也 與以前的研究類似，但平均血漿 IGFBP-3 水平是正常的。這些結(jié)果 可能提示，輕微 GH 缺乏或抵抗的病例很少，導(dǎo)致矮身高的原因可能是 GH 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平 上的紊亂，引起選擇性的 IGF-I 抑制，而非 IGFBP-3 的抑制。另外的一個解釋是 IGFBP-3 依賴于 GH 的生物學(xué)作用小于 IGF-I。

總之，應(yīng)當(dāng)使用最近的和可靠的參考標(biāo)準(zhǔn)；Usher 和 McLean 數(shù)據(jù)不應(yīng)再用來作為參 考標(biāo)準(zhǔn)。SGA 兒童構(gòu)成了矮身高兒童出生體重分布的左尾部，ISS 和 SGA 兒童的生長學(xué) 和生物化學(xué)特征類似。家族性和非家族性矮身高兒童似乎有類似大小的寬大骨齡延遲變異。