兒童常用哮喘藥物不良反應(yīng)識別及預(yù)防專家共識
哮喘是兒童期最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響兒童身心健康，給家庭和社會帶來嚴(yán) 重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是造成門急診就診和缺課的主要因素之一[1]。兒童哮喘的規(guī)范化治療需要 持續(xù)較長時間，甚至數(shù)年之久，而診斷只是疾病管理的開始，臨床醫(yī)師只有正確地選擇和使用 藥物并在治療后進(jìn)行全面監(jiān)測(患兒教育、用藥依從性、用藥技術(shù)、環(huán)境控制、共患病管理和藥 物不良反應(yīng))才能達(dá)到最佳的疾病控制狀態(tài)并將藥物不良反應(yīng)降至最低[2]。本共識搜集了相關(guān)證 據(jù)，歸納了兒童常用哮喘藥物的主要不良反應(yīng)，以幫助臨床醫(yī)師正確選擇藥物，及時識別及預(yù) 防藥物不良反應(yīng)。
兒童哮喘常用治療藥物大致分為 3 類[3,4]:(1)緩解藥物:出現(xiàn)癥狀時按需使用，可以迅速緩 解支氣管痙攣，減輕氣道阻塞癥狀。主要包括短效 β2 受體激動劑(SABA)、短效抗膽堿能藥物 (SAMA)及茶堿。(2)控制藥物:可以抑制氣道炎癥，減輕哮喘癥狀，改善肺功能，將疾病未來風(fēng) 險降至最低。主要包括吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、長效 β2 受體激動劑(LABA)+ICS 和白三烯受體 拮抗劑(LTRA)。(3)附加藥物:盡管使用了含中高劑量 ICS 的優(yōu)化治療，但仍無法完全控制病情 時使用的藥物，是兒童哮喘長期治療方案中第 4 級及以上的干預(yù)措施。主要包括生物靶向藥物 和長效抗膽堿能藥物(LAMA)。
1 緩解藥物
1.1 SABA
SABA 是目前最常用、最有效的支氣管舒張劑，是所有年齡階段兒童哮喘急性發(fā)作的首選 藥物[5]。常見不良反應(yīng)包括[3,6,7,8,9,10]:(1)肌肉震顫:多見于面部及四肢肌肉。(2)心臟反應(yīng):表現(xiàn) 為竇性心動過速及心悸，但很少出現(xiàn)心律失常。(3)代謝紊亂:低鉀血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心律失 常;在常規(guī)治療劑量下血鉀下降幅度不大，但連續(xù)高劑量吸入、高劑量口服或靜脈使用 β2 受體 激動劑更容易出現(xiàn)低鉀血癥、Q-T 間期延長、血壓降低、心律失常甚至猝死等嚴(yán)重不良反應(yīng); 血糖升高，對糖尿病患兒可能誘發(fā)酮癥酸中毒。(4)頭痛、興奮。(5)增加哮喘嚴(yán)重發(fā)作和死亡風(fēng) 險:長期或過度依賴 SABA 可能掩蓋癥狀的嚴(yán)重程度、造成耐藥和快速減敏現(xiàn)象。
SABA 具有親水性，能直接作用于細(xì)胞膜上的 β2 受體，數(shù)分鐘起效，約 30 min 達(dá)到作用 高峰，維持時間為 4~8 h[11]。當(dāng)出現(xiàn)肌肉震顫、心動過速、心悸、頭痛和興奮時，應(yīng)及時停藥， 一般停藥后 30 min 可消失;出現(xiàn)低鉀血癥時應(yīng)及時予以糾正，對糖尿病患兒應(yīng)慎用并注意血糖 監(jiān)測;當(dāng)出現(xiàn) β2 受體耐藥時，予以停藥，一般 1 周后可恢復(fù)正常[11,12]。
SABA 首次吸入時產(chǎn)生的肺功能改變最大，再次吸入有累加作用[8]，而不良反應(yīng)與劑量呈平 行關(guān)系，再次使用藥物時減少用量可減輕上述不良反應(yīng)[12];2021 年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)等 國內(nèi)外指南都強(qiáng)調(diào)按需使用 SABA，并建議使用 SABA 時應(yīng)聯(lián)合使用 ICS，應(yīng)避免不同劑型 β2 受 體激動劑的疊加使用[3,5,8];高劑量吸入或靜脈使用 β2 受體激動劑僅限用于經(jīng)常規(guī)劑量吸入 SABA 及其他治療無效的哮喘重度發(fā)作患兒，并需給予心電圖、血?dú)饧半娊赓|(zhì)等監(jiān)測[13]。
1.2 SAMA
吸入型抗膽堿能藥物通過與呼吸道 M 受體競爭性結(jié)合，阻斷乙酰膽堿的活性而舒張氣道平 滑肌。藥物相關(guān)不良反應(yīng)為:(1)消化道癥狀:口干、口苦及胃腸道功能紊亂(惡心、便秘等)。 (2)呼吸道癥狀:偶見干咳和喉部不適，支氣管痙攣(極少數(shù)膽堿能藥物可誘發(fā)，發(fā)生率約為 0.3%， 可能與制劑中的防腐劑、氣霧溫度過低或?qū)λ幰哼^敏有關(guān))[14,15,16]。(3)肌肉震顫:大劑量吸入用 藥后少數(shù)患兒(2.9%)出現(xiàn)肌肉震顫[6]。(4)皮膚潮紅:與局部血管擴(kuò)張有關(guān)。
異丙托溴銨是兒科常用的 SAMA，是一種低脂溶性藥物，口服不易吸收，吸入劑量的 10%~30%便可以直接沉積在肺內(nèi)而快速發(fā)揮作用，10~30 min 起效，1~2 h 達(dá)高峰，持續(xù)時 間 6~8 h[14]。不良反應(yīng)多為輕~中度，停藥及對癥處理可有效緩解;當(dāng)用藥 1 h 內(nèi)出現(xiàn)喘息、胸 悶或呼吸困難加重等現(xiàn)象時，需停用此藥，尋找原因并換用其他替代治療[14,16]。
SAMA 難以通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使用 SAMA 時應(yīng)嚴(yán)格掌握用量，在推薦劑量 下吸入給藥時不良反應(yīng)多為可逆性。
1.3 茶堿
茶堿類藥物可以通過抑制磷酸二酯酶、抑制鈣離子內(nèi)流、拮抗腺苷受體、刺激內(nèi)源性兒茶 酚胺的釋放而產(chǎn)生支氣管舒張作用[6]。但由于其安全劑量范圍小，個體間藥物清除率差異大，血 清濃度與臨床改善相關(guān)性差，達(dá)到最佳支氣管平滑肌松弛作用往往受到限制[17,18]。
當(dāng)血清茶堿濃度較低(5~10 μg/mL)時，可以起到有效治療效果，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低; 當(dāng)濃度達(dá)到≥15 μg/mL 時不良反應(yīng)開始增加，可以影響到各個系統(tǒng)或器官[19]。胃腸道刺激癥狀 最常見(惡心、嘔吐、胃腸不適、腹痛、腹脹)，當(dāng)負(fù)荷劑量超過 7 mg/kg 時[17]，惡心和嘔吐的發(fā) 生率更高;其他不良反應(yīng)還包括心血管損害(心悸、心動過速、心律失常)，精神紊亂(失眠、煩 躁、精神障礙)，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(頭暈、麻木、頭痛、震顫)，呼吸系統(tǒng)損害(胸悶、呼 吸困難、氣短、氣喘、呼吸急促)，全身性損害(寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、蒼白、不適)，內(nèi)環(huán)境紊亂 (低血鉀、高血糖)等[6,17,20]。
對于中~重度哮喘急性發(fā)作患兒，如果規(guī)范使用 SABA 和糖皮質(zhì)激素仍不能有效控制病情， 可酌情考慮靜脈使用茶堿類藥物[13]。氨茶堿不良反應(yīng)主要與血藥濃度相關(guān)，處理方法主要是對 癥和支持療法?？诜^量者可通過服用活性炭及導(dǎo)瀉來減少吸收;靜脈輸入者可予利尿劑;出 現(xiàn)嘔吐者，可使用非鎮(zhèn)靜止吐藥;出現(xiàn)心律失常必要時可進(jìn)行抗心律失常治療;低鉀血癥必須 及時予以糾正;單純驚厥可靜脈使用地西泮或苯巴比妥;氣喘嚴(yán)重可保持半臥位、吸氧及平喘 治療;支持療法無效或急性茶堿過量時，可進(jìn)行血液透析等以加速氨茶堿的消除[6,19]。
在使用茶堿類藥物時，應(yīng)嚴(yán)格控制給藥劑量及速度(至少在 20~30 min 內(nèi)緩慢靜脈滴注)，
前 30 min 應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng);注意監(jiān)測心電圖、電解質(zhì)和血糖等，有條件者可在給藥后 2~4
h 峰值血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后監(jiān)測血藥濃度;已經(jīng)口服氨茶堿者，可不給予負(fù)荷量而直接用維持劑 量持續(xù)靜脈滴注[19,20]。
2 長期控制藥物 2.1 ICS 的不良反應(yīng)
與口服糖皮質(zhì)激素相比，ICS 不良反應(yīng)少，是各個指南推薦控制兒童哮喘的基石，適用于 幾乎所有哮喘患兒。盡管 ICS 相對溫和且不良反應(yīng)發(fā)生率低，但隨著 ICS 向肺部輸送的改善， 全身吸收的增加，也會出現(xiàn)與口服糖皮質(zhì)激素相似的不良反應(yīng)[21]。ICS 不良反應(yīng)分為局部及系統(tǒng) 性不良反應(yīng)。
2.1.1 局部不良反應(yīng)
局部不良反應(yīng)由 ICS 殘留物刺激口咽氣道黏膜引起，在各個年齡段都會出現(xiàn)，發(fā)生率報告
范圍差異較大(5%~60%)，除與藥物種類、輸送裝置、使用劑量和使用頻率相關(guān)外，還與患兒 年齡及藥物依從性等因素相關(guān)[2,22,23,24]，表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)音困難、聲音嘶啞、清咽、自覺口渴及口 腔念珠菌病，口周皮炎和舌體肥大發(fā)生率較低。此外，同時使用全身糖皮質(zhì)激素、抗生素及合 并糖尿病的患兒，ICS 局部不良反應(yīng)風(fēng)險會增加。
雖然局部不良反應(yīng)影響較小，但會降低兒童生活質(zhì)量及治療依從性[2]?？人酝ǔＥc壓力定 量吸入器(pMDI)的關(guān)系更大，而使用干粉吸入器(DPI)一般只有在配方中含有大量乳糖時會出現(xiàn) 咳嗽;發(fā)音困難及聲音嘶啞與糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的肌病相關(guān)，持續(xù)聲音嘶啞應(yīng)注意排除其他疾病; ICS 引起的化學(xué)性咽喉炎可出現(xiàn)類似咽喉返流的清咽表現(xiàn);口渴與口腔念珠菌病相關(guān)或由咽喉 刺激引起;口腔念珠菌與使用 ICS 后局部免疫抑制或唾液葡萄糖水平升高相關(guān)。減少 ICS 劑量 可以緩解患兒 47%的咽喉部癥狀[25]，臨床醫(yī)師可通過使用最低有效劑量控制疾病，選擇或更換 合適的給藥裝置及藥物(使用 pMDI 時可加用儲霧罐)，指導(dǎo)患兒吸藥后及時漱口減少口腔藥物
沉積。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)時可予以對癥處理(鵝口瘡可用含有制霉菌素的漱口水進(jìn)行治療)，或 停藥 1~2 d，以減輕局部不良反應(yīng)發(fā)生[21,24,25,26,27]。
2.1.2 系統(tǒng)不良反應(yīng)
不同 ICS 的生物利用度、受體親和力、親脂質(zhì)性、肺沉積量及肝臟首過代謝率存在差異; 給藥裝置、氣溶膠配方、實際給藥數(shù)量及疾病本身(部分患兒有結(jié)構(gòu)性和氣道功能改變)等因素 共同決定了 ICS 全身暴露量[21,28,29,30]。糖皮質(zhì)激素受體廣泛分布于肺組織，ICS 與肺部受體結(jié)合 產(chǎn)生有益效應(yīng)，與肺外受體結(jié)合則產(chǎn)生有害效應(yīng)[26]?？谇怀练e和肺沉積會受到顆粒大小的影響， 顆粒越小，口腔沉積量越少，肺沉積越多[21]。ICS 系統(tǒng)不良反應(yīng)負(fù)荷是輸送至肺而吸收入血的藥 物量及通過肝臟首過代謝藥物量的總和，故肺沉積增多，將增加系統(tǒng)不良反應(yīng)風(fēng)險，主要表現(xiàn) 為對身高、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)、骨密度的影響，增加其白內(nèi)障或青光眼和糖代謝異 常的風(fēng)險[26]。
2.1.2.1 ICS 對身高的影響
ICS 對兒童身高的潛在不良影響受到關(guān)注，其對生長的抑制效應(yīng)幾乎存在于兒童生長軸的
每個層次，包括生長激素的脈沖釋放、受體表達(dá)、胰島素樣生長因子-1 的生物活性、成骨細(xì)胞
的活性等[31]。兒童的身高增長是一個動態(tài)過程，受眾多因素影響，包括生長階段如處在生長發(fā)
育的減速期、遺傳因素以及存在慢性并存病，如存在與哮喘不相關(guān)的生長抑制或生長激素缺乏 等[2,31,32]。
中低劑量 ICS 對兒童生長速度也存在一定衰減效應(yīng)。Meta 分析提示[33]每日吸入中低劑量 ICS 3 個月~6 年，可降低生長速率達(dá) 0.48 cm/年;而高劑量 ICS 使用則顯示出更大的生長抑制 [32]。治療年齡對身高的影響也需要考慮在內(nèi)，3 歲及以下兒童使用 2 年中等劑量 ICS 治療可以 導(dǎo)致用藥早期生長速度的減慢，停藥后 3 歲兒童的生長速率有明顯追趕，而 2 歲以下兒童停藥 后并未有明顯的追趕[4];在青春期前每天使用 ICS 1 年，成年后平均身高減少 1 cm，這表明青 春期前 ICS 暴露可能對成年后身高有持續(xù)影響[28]。ICS 治療療程越長，對骨代謝的影響越大，越 容易引起生長遲緩[34]。哮喘兒童同時使用治療鼻炎或濕疹的類固醇藥物，最終因暴露總量上升 而增加對身高影響的風(fēng)險[31]。此外，哮喘及注意缺陷多動障礙(ADHD)的同步治療會通過不同的 途徑產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)而產(chǎn)生生長的抑制作用[28]。
總體來說，規(guī)范 ICS 治療對身高影響很小，安全性高，益處要遠(yuǎn)高于風(fēng)險[2]。當(dāng)開始使用 ICS 控制哮喘時，尤其存在影響身高的危險因素時，應(yīng)仔細(xì)評估 ICS 對兒童生長潛在的不良影 響，監(jiān)測身高增長(尤其是在治療后的前 1~2 年應(yīng)每 3~6 個月測量身高)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)身高出現(xiàn)>2 SD 降低或增長速度下降時，應(yīng)及時分析原因[21,35,36];哮喘控制不佳時，首先應(yīng)積極尋找原因，并采 取相應(yīng)措施[32];需要調(diào)整方案時，也可以選擇加用其他控制治療藥物(LABA 或 LTRA)，而不是一 味提高 ICS 劑量[31];高劑量 ICS 僅限于短時用于急性發(fā)作及強(qiáng)化治療，一般不超過 1~2 周[34]; 一旦哮喘控制，應(yīng)調(diào)整 ICS 至最低有效劑量，將 ICS 抑制生長的風(fēng)險降至最低。
2.1.2.2 ICS 對 HPA 軸的影響
腎上腺抑制是由生理應(yīng)激期皮質(zhì)醇產(chǎn)生不足引起的[29]。ICS 可減少內(nèi)源性皮質(zhì)醇的產(chǎn)生， HPA 軸抑制可被掩蓋[31]。但當(dāng)患兒處于壓力之下(如感染、受傷、燒傷或手術(shù))，機(jī)體對皮質(zhì)醇的 需求超過了外源性類固醇供應(yīng)，則促進(jìn)了腎上腺功能不全的發(fā)生[29]。突然停止大劑量 ICS 的使 用也會出現(xiàn)同樣效果[37]。
腎上腺功能不全的臨床表現(xiàn)會隨腎上腺功能喪失及患兒承受壓力的程度不同等因素發(fā)生 變化[29]。臨床表現(xiàn)從非特異性的癥狀(疲勞、頭痛、腹痛、厭食、體質(zhì)量減輕、嗜睡、嘔吐及色 素沉著)至較重表現(xiàn)(全身無力、低血壓、急性低血糖、抽搐、意識減退，甚至昏迷)[2,21,37]。使用 標(biāo)準(zhǔn)劑量的 ICS 也有可能出現(xiàn)腎上腺功能不全[38]。ICS 劑量越大，使用時間越長，腎上腺抑制的 風(fēng)險越高[21,29]。此外，腎上腺抑制是使用 ICS 后可能危及生命的不良反應(yīng)，甚至可以在停用 ICS 后 1 年出現(xiàn)[35]。
使用 ICS 后是否出現(xiàn)腎上腺抑制取決于類固醇類型、治療時間、劑量及個體差異等因素[31,37]。 腎上腺抑制可以出現(xiàn)在高劑量或長期使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的 ICS 患兒中[21]，存在危險因素時，風(fēng)險上 升。有下列情形需做腎上腺抑制篩查[2,5,39]:(1)兒童使用高劑量 ICS(≥12 歲使用≥500 μg/d 或相
當(dāng)劑量的丙酸氟替卡松，<12歲兒童使用≥200 μg/d或相當(dāng)劑量的丙酸氟替卡松)超過6個月。 (2)使用中等劑量ICS(≥12歲使用>250~500 μg/d或相當(dāng)劑量的丙酸氟替卡松，<12歲兒童使 用>100~200 μg/d)患兒存在增加全身皮質(zhì)類固醇暴露的危險因素(ICS 劑量處于劑量范圍上限、 延長了治療時間、同時使用鼻用和外用糖皮質(zhì)激素、藥物治療依從性高、近期頻繁口服類固醇 激素和體質(zhì)量小于同年齡兒童)，需警惕 HPA 抑制。(3)有腎上腺功能不足的癥狀和體征的兒童 (不論 ICS 劑量)。
篩選方法首選是測定清晨血清皮質(zhì)醇水平，必要時行激發(fā)試驗[21]。臨床醫(yī)師應(yīng)采用盡可能 低的有效劑量 ICS，一旦出現(xiàn)腎上腺抑制均應(yīng)聯(lián)合內(nèi)分泌醫(yī)師進(jìn)行診治:調(diào)整身體壓力環(huán)境，添 加其他控制藥物安全減少 ICS，使用生理劑量的氫化可的松 8~10 mg/(m2·d)至清晨血清皮質(zhì)醇 濃度恢復(fù)正常(需 6~12 個月)[2,21]。
2.1.2.3 ICS 對骨密度的影響 糖皮質(zhì)激素能夠增加破骨細(xì)胞活性、抑制成骨細(xì)胞活性而導(dǎo)致骨吸收加速，同時促進(jìn)維生
素 D(VitD)失活而增加骨吸收風(fēng)險[35]。接受 ICS 治療的患兒，同時長期服用可以引起骨密度降低 的藥物(如頻繁口服類固醇，具有累積效應(yīng))、患有慢性疾病或營養(yǎng)不良是骨密度降低的高危因 素[21,29]。中低劑量的 ICS 對兒童骨密度無影響，而高劑量 ICS 可以降低骨密度[2,35]。但兒童時期 使用 ICS 對骨密度的變化常達(dá)不到有臨床意義的閾值，且時間短暫，可能不會持續(xù)到成年[2,21]。
長期使用 ICS 的哮喘患兒應(yīng)增加每日日照時間(1~2 h)、營養(yǎng)均衡(適當(dāng)使用豆制品及奶制 品，避免碳酸飲料)、保證良好睡眠、避免被動吸煙等不良環(huán)境因素有助于提升骨密度[40]。糖皮 質(zhì)激素導(dǎo)致的骨密度下降是可逆的，一旦停止使用，骨密度可升高[41]。VitD 在哮喘的發(fā)病機(jī)制 中起一定作用，其缺乏更易發(fā)生哮喘急性加重，而哮喘控制不良也可以導(dǎo)致 VitD 水平下降[40,42]。 如患兒不存在VitD缺乏的高危因素，無需進(jìn)行常規(guī)檢測，可予每日VitD 400~800單位補(bǔ)充及 保證鈣攝入充足以減少骨密度降低的風(fēng)險;當(dāng) VitD 水平<30 ng/mL 則需要更高劑量補(bǔ)充，數(shù)月 后復(fù)查 VitD 水平(避免單次大劑量補(bǔ)充)[21,40,43]。
2.1.2.4 眼部并發(fā)癥 外源性糖皮質(zhì)激素對眼睛最常見的不良反應(yīng)是繼發(fā)性開角型青光眼和后囊下白內(nèi)障[30]。是
否發(fā)生眼部并發(fā)癥主要與激素劑量、用藥時間、患兒敏感性有關(guān)，劑量越大，用藥時間越長， 患兒敏感性越高，發(fā)生眼部并發(fā)癥的概率越高[29,44]。兒科研究中對 ICS 使用致眼部并發(fā)癥報道有 限，治療劑量的 ICS 使用與無家族史兒童眼部并發(fā)癥的風(fēng)險增加無關(guān)[2,45,46]，但也不能排除停藥 后發(fā)生的可能性[30]。當(dāng)高劑量、長程使用 ICS 或存在家族史時應(yīng)定期檢測眼壓及檢查是否患有 白內(nèi)障，以監(jiān)測眼部疾病風(fēng)險，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停止使用 ICS 并進(jìn)行相關(guān)治療。 2.1.2.5 ICS 對糖代謝的影響
糖皮質(zhì)激素主要通過促進(jìn)肝臟糖異生和降低胰島素的敏感性而引起高血糖[29]。使用 ICS 有 增加糖尿病患兒血糖惡化的風(fēng)險，且對葡萄糖水平的影響呈劑量依賴性[21]。即使無糖尿病家族 史的兒童使用 ICS 亦需考慮高血糖這一潛在不良影響的風(fēng)險[47]。
對糖尿病兒童在開始或調(diào)整 ICS 劑量時需要同時調(diào)整控制血糖的藥物，對于肥胖、糖尿病 高?；虼嬖诩易迨返姆翘悄虿和?/span>(尤其出現(xiàn)多尿、煩渴時)要注意血糖的監(jiān)測[21]。
ICS 是控制哮喘慢性氣道炎癥的基石，由于療效可靠，安全性好、操作性強(qiáng)，在兒童哮喘 長期控制治療中得到廣泛應(yīng)用。在使用時應(yīng)注意選擇正確的吸入裝置、藥物及指導(dǎo)患兒正確使 用，通過用藥后漱口、及時減少藥物劑量而將不良反應(yīng)的風(fēng)險降至最低。當(dāng)需要長期、大劑量 治療時，應(yīng)注意評估效益-風(fēng)險比，注意監(jiān)測兒童生長，評估腎上腺功能、骨密度及眼部疾患風(fēng) 險。只要 ICS 處方和監(jiān)管得當(dāng)，受益明顯超過潛在風(fēng)險[26,31]。
2.2 LABA+ICS
兒童哮喘使用中低劑量 ICS 而不能完全控制時，建議增加 ICS 劑量、聯(lián)合使用 LTRA 或 LABA，但 LABA 治療哮喘的安全性是一個持續(xù)性話題[48,49]。
在國外兒科隊列中使用 LABA+ICS 藥物的比例為 7.1%，我國文獻(xiàn)報道為 38.2%，單一使 用 LABA 的比例很低[50,51]?，F(xiàn)在廣泛使用的吸入型 LABA，包括沙美特羅(Sal)和福莫特羅(FO)。 與所有 β2 受體激動劑一樣，LABA 也可能引起心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。Sal 使用
后 10~20 min 后第 1 秒用力呼氣容積(FEV1)增加，3~4 h 作用達(dá)高峰，維持 12 h，屬于 β2 受 體部分激動藥，與受體親和力高，占領(lǐng)受體的數(shù)目幾乎 100%[52]，故當(dāng)其與其他受體激動藥同時 使用時，會阻斷其他受體激動劑與受體結(jié)合而抑制效應(yīng);Sal 內(nèi)在活性弱，與受體結(jié)合后隨劑量 增加只在一定劑量范圍內(nèi)呈量效依賴關(guān)系(最大有效劑量為 50 μg/次，2 次/d)，再增加劑量只能 引起不良反應(yīng)。FO 吸入 3 min 后能松弛氣道，2 h 達(dá)高峰，維持 12 h，屬于是 β2 受體完全激動 藥，在治療劑量范圍內(nèi)增加劑量可增強(qiáng)作用強(qiáng)度[52]。二者不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在用藥 8 h 后或高 劑量用藥時，Sal 較 FO 表現(xiàn)更明顯且持續(xù)時間更長[53]。長期單一使用 LABA 可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì) 胞激活，機(jī)體對刺激物免疫應(yīng)答增加，進(jìn)而引起氣道高反應(yīng);可以增加對支氣管舒張劑的耐受 性，增強(qiáng)支氣管平滑肌收縮;最終可以導(dǎo)致哮喘惡化及死亡風(fēng)險增加[54,55]。
而在 ICS 中加入 LABA 則具有協(xié)同效應(yīng)[48]。LABA+ICS 聯(lián)合治療與單使用同等劑量 ICS 相 比，不良事件風(fēng)險無顯著差異;與增加 ICS 劑量相比，則表現(xiàn)出肺功能改善更好及控制癥狀更 有效，降低 ICS 使用風(fēng)險[48,56,57]。
當(dāng)哮喘兒童(Sal 被批準(zhǔn)用于 4 歲及以上兒童，而 FO 用于 6 歲及以上兒童[48])使用低劑量 ICS 控制不佳而需要調(diào)整藥物時，在既定的 ICS 中添加 LABA 或許是更好的選擇[49]。LABA 使用 應(yīng)遵循以下建議[58]:(1)禁止所有年齡哮喘兒童單獨(dú)使用 LABA 或與其他 β2 受體激動劑聯(lián)合使用 來控制哮喘。(2)一旦哮喘得到控制，應(yīng)逐漸停止使用 LABA 而繼續(xù)使用 ICS。(3)用低或中劑量 ICS 能夠控制的患兒不建議使用 LABA。(4)建議使用含有 LABA 和 ICS 固定劑量組合產(chǎn)品，以確 保 2 種藥物使用依從性。
2.3 LTRA
LTRA 是一類非激素類抗炎藥，主要通過競爭性結(jié)合半胱氨酰白三烯(CysLTs)受體、阻斷 CysLTs 的活性而發(fā)揮作用[59]。孟魯司特鈉是兒童最常用的 LTRA，可作為輕度哮喘患兒的單藥 治療，或中重度哮喘患兒 ICS 的聯(lián)合治療[5]。全球 17 723 份口服孟魯司特鈉不良反應(yīng)的自主報 告數(shù)據(jù)顯示約 1/3 的不良反應(yīng)發(fā)生在 0~18 歲兒童[60]。口服孟魯司特鈉后的不良事件最早于服 用后 30 min 出現(xiàn)，最晚為用藥后 3 年，以 1~10 d 內(nèi)(34.1%)及 90~180 d 內(nèi)(20.7%)發(fā)生率最 高[61,62]。不良反應(yīng)涉及眾多系統(tǒng):神經(jīng)及精神系統(tǒng)(為主要累及系統(tǒng)，包括抑郁、攻擊性、自殺意 念、失眠、行為異常、焦慮、頭痛、頭暈、癲癇、躁動等)，皮膚及其附件(皮疹、濕疹、血管神 經(jīng)性水腫)，消化系統(tǒng)(肝酶升高、胃腸道紊亂、腹痛)，泌尿系統(tǒng)(遺尿)，呼吸系統(tǒng)(咳嗽、哮喘)， 運(yùn)動系統(tǒng)(運(yùn)動障礙、關(guān)節(jié)痛)和其他(變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、口干)[59,60,61,62,63]。
約 50%的神經(jīng)精神事件在開具處方 90 d 內(nèi)發(fā)生，且主要發(fā)生在兒童，不同年齡組神經(jīng)及 精神病學(xué)不良事件表現(xiàn)不同:嬰兒為睡眠紊亂，兒童為焦慮、抑郁，青少年則表現(xiàn)為自殺傾向 [62,63,64]。但僅有少量證據(jù)支持 LTRA 與自殺傾向直接相關(guān)，且無法用相應(yīng)的藥理作用機(jī)制來解釋 [59]。目前尚無不可逆的神經(jīng)及精神系統(tǒng)損害報道，出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀時應(yīng)及時停藥;出現(xiàn)皮膚 損害時應(yīng)停藥，必要時予以抗炎抗過敏治療，通常預(yù)后良好;消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)為腹痛、嘔吐 及腹瀉時，通常癥狀輕微，不影響治療;當(dāng)出現(xiàn)肝酶升高時，可停藥并進(jìn)行保肝治療;出現(xiàn)遺 尿癥狀時，停藥后即可恢復(fù)[60,61,62,65]。變應(yīng)性肉芽腫性血管炎是一種罕見但致命的血管炎，但其 與孟魯司特鈉之間的關(guān)系還值得商榷[60]。
孟魯司特鈉的不良事件一般輕微，且耐受性良好，與安慰劑受試者無明顯差異。但仍應(yīng)持 續(xù)對患兒服用孟魯司特鈉的神經(jīng)精神反應(yīng)保持警惕，仔細(xì)評估精神事件相關(guān)風(fēng)險，與家長商討 藥物相關(guān)不良事件的可能性，對長期用藥患兒進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)可疑的行為方面不良反 應(yīng)及時停藥并處理，確?；純号R床用藥的安全性[66]。
3 重度哮喘的附加治療藥物 3.1 生物靶向藥物
生物靶向藥物是近些年用來治療重癥哮喘的新型藥物，包括抗 IgE 單抗、抗白細(xì)胞介素- 5(抗 IL-5)、白細(xì)胞介素-5 受體(IL-5R)、白細(xì)胞介素-4 受體(IL-4R)單抗等。奧馬珠單抗是高度 人源化的抗 IgE 單克隆抗體，已經(jīng)獲批用于 6 歲及以上經(jīng) ICS/LABA 治療后仍不能控制的中至 重度持續(xù)性過敏性哮喘[67]。在實施抗 IgE 治療的過程中幾乎不會引起其他有害免疫應(yīng)答，不會 產(chǎn)生溶細(xì)胞作用和明顯的不良反應(yīng)，使用后的不良事件發(fā)生率和類型與安慰劑組相似，且不隨
治療的長期暴露而增加[68]。≥12 歲患兒的不良反應(yīng)以注射部位最為常見，包括注射部位疼痛、 腫脹、紅斑、瘙癢;6~12 歲兒童與研究藥物有關(guān)的主要不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱和上腹痛等。罕 見不良反應(yīng)有因合并寄生蟲感染、過敏反應(yīng)和其他嚴(yán)重過敏性疾病所產(chǎn)生抗奧馬珠單抗的抗體、 咽喉水腫、血管性水腫。目前尚未見惡性腫瘤、血清疾病、血小板減少或動脈血栓栓塞事件報 道，無證據(jù)證明奧馬珠單抗可以誘導(dǎo)對病毒或細(xì)菌的敏感性增加[67,68,69,70]。
注射后出現(xiàn)局部癥狀包括皮膚發(fā)紅和瘙癢，可進(jìn)行局部冷敷，口服抗組胺藥或外用腎上腺 皮質(zhì)激素乳劑;出現(xiàn)喉水腫可皮下注射腎上腺素(1∶1 000)0.01 mg/kg(最大量 0.3 mg)，隨后可 采用 0.3 mg(1∶1 000)腎上腺素霧化吸入及吸氧，必要時可靜脈使用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍 2 mg/kg)、氣管插管或切開等措施;出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫或蕁麻疹應(yīng)口服抗組胺藥;出現(xiàn)發(fā)熱、 頭痛及腹痛可予以對癥處理[71]。
奧馬珠單抗治療后過敏反應(yīng)罕見(0.1%~0.2%)，大多數(shù)發(fā)生在給藥后 2 h 內(nèi)，注射后應(yīng)觀 察 30 min~2 h，出現(xiàn)過敏反應(yīng)及時予相應(yīng)處理，必要時留觀監(jiān)測是否出現(xiàn)新發(fā)過敏癥狀;具有 寄生蟲感染高危因素的患兒需要謹(jǐn)慎使用奧馬珠單抗[67,68,70]?？傮w來說，使用奧馬珠單抗進(jìn)行治 療，耐受性及安全性好(在英國，奧馬珠單抗已被批準(zhǔn)用于拓寬兒科患者的治療窗口，達(dá)到 1 500 IU/mL[72])，為當(dāng)前兒童哮喘控制治療提供了一個新的管理策略[73]。
3.2 LAMA
LAMA 已被推薦用于 6 歲及以上兒童重癥哮喘的附加治療[4,5]，如噻托溴銨，其以濃度依賴 的方式與人體 M1、M2 和 M3 受體相互作用，舒張支氣管，吸入后約 30 min 起效，120 min 達(dá) 最大效應(yīng)，藥效持續(xù)時間超過24 h，很少發(fā)生耐藥，主要應(yīng)用于難治性和重癥哮喘的治療[3,14]。 LAMA 可以改善患兒肺功能，在某些研究中還可以減少哮喘急性發(fā)作。應(yīng)注意的是，為了減少哮 喘急性發(fā)作風(fēng)險，在使用 LAMA 前應(yīng)確保患兒接受足夠劑量的 ICS 治療(即使是中等劑量ICS+LABA 也十分必要)，且在使用過程中應(yīng)注意評估治療反應(yīng)，一旦無效則需考慮其他選擇[5]。 LAMA 安全性及耐受性與安慰劑相當(dāng)[74,75]，不良反應(yīng)為口干、便秘、念珠菌感染、鼻竇炎及咽炎， 處理方法同 SAMA。
4 變應(yīng)原特異性免疫治療(AIT)
AIT 是到目前為止唯一基于過敏性疾病病因治療的方法，主要包括舌下免疫治療(SLIT)和
皮下免疫治療(SCIT)。SLIT 的不良反應(yīng)通常是輕-中度的，局部不良反應(yīng)包括口、舌、唇的癢和 腫脹、懸雍垂水腫、咽喉燒灼感、惡心、腹痛、嘔吐、腹瀉和胃灼熱感，多發(fā)生在治療的第 1 周， 并隨時間的推移在 1~3 周逐漸減少[76,77]。SCIT 的不良反應(yīng)多在注射后 30 min 內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為 局部反應(yīng)(注射部位周圍風(fēng)團(tuán)、紅暈及瘙癢、疼痛、硬腫，一般 24 h 消退)及全身反應(yīng)(包括蕁麻 疹、血管性水腫、呼吸頻率增加、眼部癥狀，甚至低血壓)。全身過敏反應(yīng)大多發(fā)生在劑量維持 階段，主要以皮膚及呼吸系統(tǒng)癥狀最常見，其中致命性過敏反應(yīng)的發(fā)生率為 1/2 500 000[71,78]。
不論 AIT 給藥途徑如何，在進(jìn)行免疫治療之前，醫(yī)師均應(yīng)對患兒進(jìn)行不良反應(yīng)的相關(guān)教育， 按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行 AIT。對于輕中度不良反應(yīng)，可予以對癥處理并適當(dāng)延長觀察時間;對于嚴(yán) 重不良反應(yīng)一經(jīng)診斷，應(yīng)立即遵循世界過敏組織(WAO)嚴(yán)重不良反應(yīng)初始治療流程啟動急救措 施[76]。SLIT 最初可由醫(yī)師監(jiān)管在醫(yī)院完成，如果使用過程順利，后續(xù)可居家完成，其不良反應(yīng) 通常是短暫且可自行緩解的。SCIT 致命過敏反應(yīng)的危險因素包括控制不良的哮喘，腎上腺素使 用錯誤或延遲，曾經(jīng)有與注射相關(guān)的全身過敏反應(yīng)的既往史，在過敏高峰期注射等[78]。奧馬珠 單抗與 AIT 聯(lián)用可為控制不良哮喘的治療提供機(jī)會，減少 AIT 的不良反應(yīng)，強(qiáng)化治療效果并縮 短療程。但需要注意的是奧馬珠單抗緩解癥狀的效果在停藥后 30~120 d 內(nèi)會減弱[79]。當(dāng) AIT 與 奧馬珠單抗聯(lián)合使用時，應(yīng)在 AIT 啟動之前的 4~8 周先使用奧馬珠單抗治療，在啟動后至少應(yīng) 與 AIT 重疊治療 8 周[67]。
哮喘的治療或許存在一定的"不合理用藥"，這主要與未全面了解哮喘治療藥物的不良反應(yīng) 相關(guān)，本專家共識闡明了兒童哮喘常用治療藥物的不良反應(yīng)及其預(yù)防要點(diǎn)，以期達(dá)到合理用藥、 個體化治療的目標(biāo)，進(jìn)一步提高我國兒童哮喘的治療及管理水平。
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