背景

    矮身高兒童的GH缺乏（GHD）是無爭議的重組人GH（rhGH）治療的適應癥。治療的主要目的是增加病人的身高速度（HV），改善最終身高（FH）。GH活性最重要的外周媒介是胰島素樣生長因子-I（IGF-I）。胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）是與血漿中IGF-I結合的主要攜帶蛋白，因而決定了IGF-I的生物可利用率。除此以外，正常的甲狀腺激素分泌或適當?shù)腖-甲狀腺素（L-T4）也是內(nèi)源性GH和rhGH替代對生長速度產(chǎn)生最佳效果所必須。

許多研究報告了GH分泌與甲狀腺功能之間的相互關系，以及rhGH處理對甲狀腺激素水平的影響。30年前發(fā)表的Cacciari et al.的數(shù)據(jù)說明，垂體機能減退病人在rhGH治療中引起的甲狀腺功能的變化輕微，在追蹤中異常甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺素（T3）的Z值恢復到正常限度之內(nèi)。后來，Gács和Bános報告，特發(fā)性GHD兒童的rhGH治療降低了T4的分泌，影響外周甲狀腺激素代謝，導致T3的增加。在1994年，Jørgensen et al.報告，對GH缺乏成年人的rhGH處理以劑量依賴的方式刺激T4向T3的轉換，影響促甲狀腺分泌的生理節(jié)律。此外，某些rhGH處理前的病人盡管T4替代并在治療中正常，但血清T3水平異常。因為rhGH處理可能引起血清T4下降，所以某些垂體機能減退病人的GHD可能掩蓋了繼發(fā)性甲狀腺機能減退。最近，Agha et al.證實垂體功能減退成年人的rhGH處理確實導致了甲狀腺機能減退癥的暴露。Losa et al.也觀察到了同樣的現(xiàn)象，在GHD成年人rhGH處理與治療頭6個月的自由T4（FT4）下降有關。

    關于rhGH治療對兒童甲狀腺激素水平影響的第一篇報告，也證實了治療中甲狀腺T4向T3轉換的增加。與在成年人所報告的相反，早在1994年Laurberg et al.報告，在rhGH治療前完全排除了甲狀腺障礙的GHD兒童，在rhGH治療中未出現(xiàn)甲狀腺機能減退。

    本研究評價GHD兒童第一年治療中rhGH替代處理對TSH、FT4血清濃度的影響，并估價了對他們進行甲狀腺激素補充的可能指證。

病人與方法

    回顧性分析包括75名（59男，16女）適合于rhGH治療的GHD病人。在治療開始時，病人身高低于波蘭參考標準的3rd百分位數(shù)，生長速度緩慢（低于-1.0 SD/yr），骨齡延遲于G-P圖譜標準。大部分兒童甲狀腺功能正常（67例），在其余8名病人，因高促甲狀腺素血癥和相對較低的T4血清濃度（正常，但處于正常參考范圍下限）但證實甲狀腺機能正常，進行了L-T4補充處理。對所有兒童使用清晨一次抽取的血樣，測定了IGF-I和IGFBP-3分泌。大部分兒童IGF-I下降或接近正常范圍的下限。應當提到的是，雖然IGF-I是GH作用的主要外周媒介因子，但IGF-I分泌正常的兒童可能被診斷為符合于rhGH治療的GH缺乏。對所有的病人，在夜間入睡后3小時內(nèi)評價了夜間GH分泌（在第60~第180分鐘每30分鐘取一次血樣）和2次GH刺激試驗（口服可樂寧0.15 mg/m² 和高血糖素30μg/kg,不超過1 mg, 肌肉注射)。夜間評價和兩次刺激試驗中GH峰<10ng/ml診斷為GHD，刺激試驗正常但夜間GH分泌評價下降診斷為神經(jīng)分泌功能障礙（NSD，必須經(jīng)過延長到6小時的夜間GH分泌評價所證實）。在IGF-I分泌下降而GH峰正常（夜間GH分泌評價和刺激試驗中）的兒童，在排除了其它IGF-I缺乏而與GH分泌和作用無關的病因（例如吸收不良綜合癥、肝臟疾病、營養(yǎng)不良或其它嚴重慢性疾?。┖筮M行IGF-I生成試驗。非常有趣的是，在每名病人都觀察到對rhGH處理的良好反應—IGF-I分泌至少增加2倍，導致血漿水平的正?；Ｒ虼丝膳懦鼼H不敏感性，但說明了這些兒童內(nèi)源性GH的生物活性下降。實驗結果支持了存在符合rhGH治療的適應癥。研究組不包括其它激素缺乏或嚴重和/或長期影響生長的疾病，以及獲得性GHD的兒童。所有女孩有正常的女性核型。

    在rhGH時，病人年齡為12.2±2.4歲，以0.21±0.02 mg (0.63 ± 0.05 IU)/kg/wk的rhGH劑量至少治療1年。每名病人測定三次TSH和FT4濃度：第一次rhGH注射前，開始治療3-6個月和1年后，所有血樣均在清晨采集。此外，同時測定IGFBP-3和IGF-I，以標準差分值SDS，以及IGF-I/IGFBP-3摩爾濃度比例表示。

    以免疫化學發(fā)光方法(ECLIA)測量TSH和FT4。對于TSH，分析的靈敏度為0.005 uIU/ml，范圍達到100 μIU/ml，測定內(nèi)變異系數(shù)（CV）1.5-8.6%，準確度1.1-3.0%。分析FT4的范圍0.023-7.77 ng/dl，測定間CV為1.4-2.9%，準確性2.7-6.6%。

    GH的測定采用hGH Immulite，DPC測定方法，以WHO IRP 80 /505標準品校準，校準的范圍達到40 ng/ml，靈敏度0.01 ng/ml，測定內(nèi)CV為5.3-6.5%，測定間CV為5.5-6.2%。

IGF-I和IGFBP-3濃度也使用Immulite, DPC方法測定。對于IGF-I，應用WHO NIBSC 1^st IRR 87/518標準品，分析靈敏度20 ng/ml，校準范圍達到1600 ng/ml，測定內(nèi)CV為3.1-4.3%，測定間CV為5.8-8.4%。為不同年齡和性別的比較，根據(jù)DPC參考數(shù)據(jù)IGF-I和IGFBP-3濃度以SDS表示。IGFBP-3測定以WHO NIBSC Reagent 93/560標準品校準，分析的靈敏度0.02 μg/ml，校準范圍達到426 μg/ml，測定內(nèi)CV為3.5-5.6% ，測定間CV為7.5-9.9%。為了計算IGF-I/IGFBP-3摩爾濃度比例，使用下列分子量：IGF-I為7.5 kDa ，IHGBP-3為42.0 kDa 。也根據(jù)DPC參考數(shù)據(jù)，將IGF-I以SDS表示。

    統(tǒng)計學分析包括各時間點上rhGH治療前后甲狀腺功能（FT4和TSH濃度）、IGF-I濃度及其生物可利用率（IGF-I/IGFBP-3 摩爾比例）的比較。因數(shù)據(jù)分布非正態(tài)，對相關樣本使用非參數(shù)Wilcoxon檢驗。相同時間點上亞組病人之間的差異使用獨立樣本非參數(shù)Kruskall-Wallis檢驗，統(tǒng)計學顯著性水平取p < 0.05。

結果

     在rhGH替代前，GHD、NSD和非活性GH組（inactGH）病人的生長學指標、TSH和FT4，或IGF-I濃度及其生物可利用性無顯著性差異。而且，特定時間點上（rhGH治療3-6個月和1年后）的組間差異仍然無統(tǒng)計學顯著性，但1年rhGH治療后inactGH 組TSH顯著低于GHD組和NSD組除外（表1）。相當有趣的是，F(xiàn)T4和TSH濃度的變化與以前甲狀腺功能正常（67例）以及在開始rhGH治療以L-T4替代的兒童（8例）相似。表2為上述兒童的詳細比較數(shù)據(jù)。在8例rhGH治療開始前L-T4替代的兒童中，有2例FT4下降低于正常范圍的下限，必須增加L-T4的劑量以恢復正常的甲狀腺功能。在rhGH處理的頭3-6個月中，觀察到所有研究組受試者FT4血清濃度顯著下降，同時TSH非顯著性的增加，見表1，圖1和圖2。

    同時，僅在rhGH治療3-6個月后看到IGF-I SDS相對于治療前顯著增加，但在治療1年后與治療3-6個月的數(shù)值比較時IGF-I SDS也顯著增加。除inactGH組3-6個月與1年后數(shù)值之間差異無顯著性外，所有亞組間特定時間點的IGF-I SDS均存在顯著性差異。與治療前比較，rhGH治療3-6個月的GF-I/IGFBP-3摩爾比例也顯著增加，但在1年后的增加很少（無顯著性），詳見圖3、圖4.

    非常有趣的是，各特定組間所有時間點的IGF-I SDS或IGF-I/IGFBP-3摩爾比例無顯著性差異（表1）。

    根據(jù)我們的觀察，在有不同GH分泌形式及活性的病人，rhGH治療導致IGF-I分泌及其生物可利用率的增加類似。在rhGH治療開始階段，所有亞組病人的FT4濃度短暫下降，大部分受試者的TSH分泌增加。FT4濃度自然正常化，達到接近rhGH處理前的數(shù)值水平，同時大部分受試者IGF-I分泌出現(xiàn)進一步的增長。在67名以前未以L-T4治療的兒童中，有17名兒童（25.4%）的FT4下降而低于正常范圍的下限（8例），或TSH增長到正常范圍上限之下（8例），或上述兩種現(xiàn)象同時出現(xiàn)（1例）。這些病人在甲狀腺機能減退診斷之后就進行了L-T4治療，開始的每天劑量為25ug，在TSH和FT4水平的控制下進行個體化調(diào)整。其余的50名病人在rhGH治療1年結束時，TSH和FT4濃度恢復到了治療前數(shù)值。因此，在rhGH治療1年后所有病人的TSH和FT4濃度都正常。但是不要忘記，在rhGH治療開始時所有兒童的甲狀腺機能正常。

    在rhGH處理3-6個月后以激素評價診斷為HypoT（至少是亞臨床形式）的病人，TSH水平顯著升高，而FT4濃度顯著低于rhGH處理期間甲狀腺功能保持正常的兒童，在此時，二者之間的IGF-I SDS或IGF-I/IGFBP-3摩爾比例無顯著性差異。此外，在rhGH處理1年后，所有時間點上甲狀腺功能正常組兒童與L-T4替代組兒童的IGF-I分泌或IGF-I/IGFBP-3摩爾比例無顯著性差異。但是，應當強調(diào)的是，在后來的時間點上這些兒童的TSH和FT4水平是正常的。不過還是觀察到了一定的組間差異。但令人奇怪的是，在研究期間甲狀腺功能正常的兒童IGF-I SDS低于rhGH替代3-6個月后出現(xiàn)甲狀腺機能減退的兒童（無顯著性）。另外一個重要的發(fā)現(xiàn)是，1年治療后兩組的IGF-I SDS在3-6個月數(shù)值的基礎上進一步增長。盡管如此，rhGH治療開始階段相對短期甲狀腺機能減退兒童，rhGH治療1年后的HV改善（以治療中與治療前HV的差值和比例表示的）顯著較低。應特別指出的是，在診斷出甲狀腺機能減退時就盡可能快的以L-T4進行了處理。 詳細數(shù)據(jù)見表3和圖5、圖6、圖7。

討論

    一些研究報告了對GH缺乏受試者以rhGH處理后T4和自由FT4濃度下降的現(xiàn)象，并也相當清晰地證明了在追蹤中甲狀腺功能恢復到基線水平。我們的研究結果證實了以前關于這些現(xiàn)象的觀察。

    此外，曾經(jīng)有人提出rhGH治療可能發(fā)現(xiàn)以前未發(fā)現(xiàn)的甲狀腺功能不足，而不是引起的甲狀腺機能減退。關于rhGH替代中出現(xiàn)的中樞性甲狀腺機能減退數(shù)據(jù)相當缺乏和不一致的。在2007年，Agha et al.報告，在很大比例的垂體功能減退成年人，GHD掩蓋了中樞性甲狀腺機能減退。與此相反，Lose et al.在2008年報告rhGH替代治療的GH缺乏成年人，只發(fā)現(xiàn)較低的甲狀腺功能減退發(fā)生率。Laurberg et al.和Giavoli et al.對開始rhGH治療的GH缺乏兒童的研究也得出了類似的結果。在我們的研究中，15%的以前甲狀腺功能正常的兒童FT4水平下降，而TSH未適當增長（但應當強調(diào)指出，rhGH治療前明顯中樞性甲狀腺機能減退是多種垂體激素缺乏中的一部分，并不包括在本研究之中）。因此，我們的研究證實了某些以前診斷為單純性GHD的兒童在rhGH處理后“暴露”出中樞性甲狀腺機能減退的現(xiàn)象。在rhGH治療開始階段，TSH分泌變化不如FT4濃度變化大。大部分研究者曾報告，TSH分泌無顯著性變化或是rhGH處理后TSH水平下降。后一種現(xiàn)象已經(jīng)由rhGH治療病人的促生長激素抑制素（也是一種自然的TSH抑制素）的增加所解釋。在我們的研究中，平均TSH血清濃度輕微增加，然后恢復到治療前水平。在不同研究中得到的不同結果可能與方案不同和分析的時間點不同有關。

    甲狀腺激素水平變化所引用最多的機制是GH調(diào)解的外周T4向T3的的脫碘作用。此外，J&oslash;rgensen et al.曾提出IGF-I具有刺激這種過程作用的可能性。對于GH、IGF-I和甲狀腺素之間的相互關系已有許多研究，25年前，Chernausek et al.在1983年證明甲狀腺機能減退病人的血漿生長調(diào)節(jié)素C（即IGF-I）濃度降低，但這種疾病的發(fā)病機理仍然不清楚。據(jù)認為是GH分泌的減少或甲狀腺機能減退對生長調(diào)節(jié)素的影響。在1990s初期，N&auml;nt&ouml;-Salonen et al.報告，甲狀腺激素作用于胰島素樣生長因子系統(tǒng)的機制并非GH所媒介，Inukai et al.在自身免疫性甲狀腺疾病的病人也得出類似的結果。在2003年，Iglesias et al.報告甲狀腺機能減退與IGF-I和IGFBP-3顯著下降有關。后來，Purandare et al.證實甲狀腺機能減退的嬰兒，總的和自由IGF-I水平低于健康嬰兒，在L-T4治療后顯著增加，而在獲得性甲狀腺機能減退的年齡較大的兒童并不顯著低于年齡、性別相匹配的對照組。然而，在L-T4治療中總IGF-I增加而自由的IGF-I未增長。Bona et al.也同樣證實，在L-T4替代中原發(fā)性和中樞性甲狀腺機能減退病人IGF-I和酸性不穩(wěn)定亞單位的分泌增多，而IGFBP-3的增多僅發(fā)生在原發(fā)性甲狀腺機能減退病人。在2008年，Akin et al.報告亞臨床甲狀腺機能減退病人的GH-IGF-I軸受累，L-T4替代治療可預防GH-IGF-I軸的異常。而且，Soliman et al.同時證明，在被忽視的先天性甲狀腺機能減退兒童，甚至在長期甲狀腺機能減退后L-T4治療也改善了生長速度，導致GH-IGF-I軸的部分恢復。在我們的研究中，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常病人與短暫甲狀腺機能減退病人之間生長速度的改善不同。事實上，在我們的研究中未完全證實甲狀腺功能對IGF-I分泌的影響，因為甲狀腺功能正常兒童與rhGH處理過程中出現(xiàn)甲狀腺機能減退兒童之間的IGF-I增長無顯著性差異。但在相同rhGH劑下，1年后的IGF-I水平較治療3-6個月后進一步增加。甲狀腺功能的改善（即FT4和TSH恢復到治療前水平）或是適當?shù)腖-T4替代可能解釋了這種現(xiàn)象。

    因為在大部分以前甲狀腺功能正常的病人出現(xiàn)有臨床意義的甲狀腺機能減退并自然恢復到治療前水平的證據(jù)尚少，所以并未提出甲狀腺功能正常的病人開始rhGH治療時必須補充L-T4建議。

    我們的結果說明，為了最有效的rhGH治療，保持病人甲狀腺功能正常狀態(tài)的重要作用，甚至短期暫時的甲狀腺機能減退也是降低rhGH治療第一年HV增加的原因。因此，應當考慮到出現(xiàn)甲狀腺機能減退的發(fā)病率，因為在開始rhGH治療時甲狀腺機能減退可能損害對治療的反應。對于FT4正常但水平相對較低的兒童和/或TSH正常但水平相對較高的兒童應當考慮及早估價開始rhGH治療后的TSH和FT4濃度或從rhGH治療開始以L-T4替代處理。有必要進一步的研究，來充分評價甲狀腺功能（甲狀腺激素替代）對rhGH治療GH分泌疾病兒童有效性的影響。如果可能，建立預測rhGH處理中甲狀腺機能減退的治療前TSH和/或FT4閾值水平也是重要的。

結論

    在對GHD兒童進行rhGH治療時，應當考慮到開始階段HypoT的發(fā)生率，以及甚至短暫甲狀腺激素不足對生長速度的不利影響。

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