女性青春期內分泌學
前言
女孩正常青春期發(fā)育遵照有序的乳房和陰毛發(fā)育次序，其開始及其進展如Tanner所報告。青春期身體表現(xiàn)是一系列復雜生理學事件的結果，近些年來許多研究者描述了這些事件的特征。不同人群青春期的速度和進程是相當固定的，但在正常女孩青春期開始有寬大的年齡范圍。研究者正在繼續(xù)闡明控制青春期開始的分子學機制和青春期激素級聯(lián)的調節(jié)因素。
青春期開始時間
在1980s，Tanner和Davies縱斷研究確立了北美女孩由乳房開始發(fā)育說明的青春期開始的平均年齡為10.7歲，SD為1歲；初潮平均年齡為12.7歲，SD為1.3歲。在平均年齡以下2.5SDS，或是小于8歲乳房開始發(fā)育定義為性早熟。在最近50年來，發(fā)達國家青春期時間已經穩(wěn)定下來，但在1997年發(fā)表的一項有爭論的研究對這個認識提出了疑問。Herman-Giddens et al.發(fā)表了一項來自兒科調查的17000名女孩的橫斷研究。根據(jù)目視檢查，6.5%的白人女孩和27.2%的黑人女孩在8歲以前開始乳房或陰毛發(fā)育。作者結論，應用傳統(tǒng)的性早熟定義將導致很多的正常女孩經歷性早熟檢查，而其它研究者認為這個結論具有不確定性，因為調查方法的偏差和目視檢查結果未經觸診證實。后來的研究也證明，乳房發(fā)育提前趨勢存在有種族的差異，雖然這種趨勢不象Herman- Giddens研究中的那樣顯著。參加小組辯論的大部分成員認為，有充分的證據(jù)提示了青春期開始年齡和初潮提前的趨勢。但因所分析的乳房開始發(fā)育時間數(shù)據(jù)完全不同，所以沒有提出更小的青春期開始年齡。此外，討論小組對所觀察到的不足4個月的初潮年齡變化的意義存有分歧，提出應當進行前瞻性大樣本的不同種族調查比較研究，來證實所觀察到的趨勢，估價有青春期發(fā)身征兆的6-8歲美國女孩的疾病發(fā)生率。專家小組重申了女孩青春期提前對個體和公共健康的含義，即多囊卵巢綜合癥、乳房癌和青少年冒險行為的風險增加，因而號召對青春期開始的機制及其變化的原因進行更多的研究。
已經提出，肥胖在可能的女孩青春期開始提前中發(fā)揮作用，因為較早乳房開始發(fā)育女孩的BMI高于未發(fā)育的同齡女孩。所存在的爭論是，是否在不同種族中都能觀察到這種關系。最近的一項研究提出，甚至在兒童期初期的肥胖就能影響后來的青春期的開始。有更高BMI Z分值和36個月-7歲間BMI變化速率高的美國女孩青春期開始也較早，說明了肥胖率的增長可能導致青春期開始平均年齡的提前。但是，在10.5歲以前的身體檢查未評價乳房發(fā)育，因此，作者部分依賴于母親的估價來確定青春期開始年齡。作者也承認，這樣可能因為乳房組織和脂肪組織的混淆而導致超重女孩青春期狀態(tài)的錯誤分類。
也曾提出，低出生體重與青春期開始年齡之間負相關，最近一項研究將這種關系延長到初潮年齡。在一項關于妊娠對兒童期健康后果的大樣本前瞻性研究中，后來兒童期BMI大于95%的低出生體重的兒童初潮年齡平均比正常體重出生或有正常BMI兒童早6個月。但因使用了問卷調查的預期初潮年齡，使這項研究具有局限性。
青春期的生理學
當下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元以脈沖方式分泌GnRH時青春期開始。GnRH脈沖引起垂體促性腺激素細胞釋放黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）。LH引起卵巢的粒層膜細胞生成雄烯二酮，而FSH引起濾泡細胞內的芳香化酶合成雌二醇。血清雌二醇的增加引起乳房組織增大而可觸診。雌二醇也是青春期生長突增的主要因素，因為它影響骨的線性生長和骨骺融合。在身體出現(xiàn)青春期征兆之前，開始脈沖式GnRH釋放。大約在乳房開始發(fā)育1年前，青春期前女孩開始出現(xiàn)由GnRH釋放脈沖幅度增加所引起睡眠中LH峰升高。在乳房開始發(fā)育時，LH峰的振幅約增加10倍，而FSH脈沖振幅僅增加2倍。Tanner等級2進展至等級3標志著LH脈沖振幅進一步增加，是青春期前睡眠中檢測到的最大脈沖水平的20-40倍，在任何時候都能檢測到雌二醇水平的增加。在達到Tanner等級4時，日間出現(xiàn)脈沖并逐漸成熟為成年的LH和FSH脈沖方式。在雌二醇日生成量升高1年后而接近4等級結束時，出現(xiàn)初潮。測定LH和FSH的新分析方法在不斷地進行研究，最近的研究證實只要乳房發(fā)育達到Tanner等級3，基礎LH確實最先升高。
最近的研究說明，在青春期前和前幾個乳房Tanner等級過程中，肥胖女孩的自由睪酮水平顯著高于瘦女孩。追蹤研究說明，在全部青春期間肥胖女孩持續(xù)呈現(xiàn)較高的自由睪酮水平。但沒有報告陰毛發(fā)育等級，因此尚不了解腎上腺功能初現(xiàn)在肥胖女孩較高睪酮水平中的作用。Ibanez et al.也報告了低出生體重、腎上腺功能早現(xiàn)、和早發(fā)身女孩人群的雄性激素過多癥。與安慰劑治療組比較，對這些女孩以甲福明處理延遲了乳房發(fā)育Tanner等級2的出現(xiàn)，如果青春期開始正常則延遲初潮的出現(xiàn)。在治療的女孩睪酮水平也顯著較低，可能是因為治療女孩有較高的性激素結合蛋白水平。在肥胖女孩的這些觀察，說明了肥胖對青春期生殖軸的影響，但也指出了尚缺乏對青春期和進入成年期的生殖軸和代謝整合的基礎分子學機制的了解。
如果肥胖和肥胖女孩青春期開始提前相關，那么探究營養(yǎng)對中樞生殖軸相關征兆的影響就是一個重要的研究方面。曾經提出，瘦素在青春期的啟動中發(fā)揮作用，因為這種作用已經在誘發(fā)和防止嚙齒動物青春期延遲的研究中得到了證明。瘦素突變的病人以及最近報告的瘦素受體突變延遲促性腺激素不足性腺機能減退癥的青春期發(fā)身。這些觀察強調了瘦素對青春期適時開始的重要性，但是瘦素作用的確切生殖軸的分子學通路尚不清楚。
已經提出許多其它代謝因素在嚙齒類和靈長類動物的營養(yǎng)調節(jié)中發(fā)揮作用，但尚未對青春期開始的作用進行針對性研究。這些因素包括有胰島素、格瑞林、甘丙肽樣肽、葡萄糖和自由脂肪酸。
對促性腺激素釋放激素神經元生物學的最近了解
Wildt et al.確立了脈沖式GnRH啟動青春期的必要性。對猴以脈沖方式GnRH處理引起青春期出現(xiàn)，繼續(xù)以脈沖式GnRH處理，這些猴的青春期發(fā)身繼續(xù)進展并出現(xiàn)初潮。在后來25年中的研究集中在引起青春期GnRH神經元 “喚醒” 因素方面。在2003年，兩個研究小組獨自報告了神經肽吻肽及其受體-G蛋白耦聯(lián)受體54（GPR54）為GnRH神經元功能所必須。GPR54基因突變導致受體功能缺失的人有下丘腦性性腺機能減退，缺乏GPR54基因的小鼠也如此。并很快就了解到，嚙齒動物和靈長類動物的GPR54受體定位于GnRH神經元，下丘腦神經元亞群表達吻肽，在青春期時有最高表達水平，支持了吻肽通過其受體-GPR54對GnRH神經元發(fā)揮作用的觀點。心室內灌注吻肽導致GnRH神經元激活顯著增加，而以吻肽處理青春期前大鼠和猴引起LH釋放入血清，提示吻肽是青春期的刺激信號。
最近，有兩研究組研制出了吻肽基因敲除鼠模型，提供了吻肽是GPR54受體的主要配體的證據(jù)。一個研究組證明，吻肽敲除小鼠的表型與GPR54敲除小鼠相同，青春期延遲、幼稚的性腺、不育和對外源性吻肽處理產生響應的促性腺激素分泌不足癥。另外一個研究組注意到了吻肽敲除鼠的表型，并且也觀察到雌性鼠的亞組有不太顯著的表型，有較重的性腺和持久的陰道角質化，提示了生殖軸的活動。這些研究的差異可能是由于產生“敲除”鼠所使用方法的變異性，或是潛在的鼠系差異，但表型可變性的觀察提示，除了吻肽之外的其它未知因素可能通過GPR54受體調節(jié)了青春期GnRH的活動。其它的研究也提出，GnRH神經元可獨立于GPR54信號轉導而產生作用。使用GPR54敲除小鼠，Dungan et al.看到在對雌性激素“正反饋”反應而出現(xiàn)的LH顯著波動中，并非必需GPR54的信號轉導。這個結果在羊模型中得到了確證，提出了雌性激素正反饋機制的一個謎。
GR54受體是G-蛋白耦聯(lián)受體分子家族中的一種，在一段時間內對于配體的刺激是遲鈍的，即所謂的減敏作用（desensitization）。在一名性早熟兒童發(fā)現(xiàn)GPR54基因羧基端尾部雜合性突變，引起GPR54耦聯(lián)信號轉導通路的長期激活，受體減敏作用缺失引起了受體介導的信號轉導通路的連續(xù)激活，因而導致生殖軸的持續(xù)激活。這種分子學機制是兒童性早熟的原因，是第一項鑒別中樞性性早熟分子學病因的研究。
結論
青春期開始年齡的可能變化引起了對正常女性青春期開始分子學和生理學機制尚缺乏了解的注意。肥胖對青春期時間和青春期激素環(huán)境的影響強調了研究調節(jié)因素對生殖影響的重要性。分子學的不斷發(fā)現(xiàn)增加了我們對這一復雜過程的了解。
【喜高科技】業(yè)內骨齡評價專家、專業(yè)骨齡研究科技機構及骨齡軟件應用服務商！
熱門文章推薦