前言

    中樞性性早熟（CPP）定義為女孩8歲前和男孩9歲前開始性發(fā)育。下丘腦-垂體-性腺軸的過早激活引起性腺類固醇過早升高，加速線性生長(zhǎng)和骨成熟，降低最終身高。GnRH類似物(GnRHa)是治療CPP的優(yōu)選藥物，治療的目的為抑制青春期的成熟，防止過早初潮，以及減慢骨成熟度和改善成年身高。在大部分情況下，GnRHa治療能有效中止發(fā)身發(fā)育，改善成年身高。但是在某些病人，治療不能合理地正常化身高生長(zhǎng)速度，而導(dǎo)致生長(zhǎng)速度不適當(dāng)?shù)叵陆担鴵p害成年身高。最近的研究證明，與僅以GnRHa治療相比，GnRHa加GH治療增加了這些亞組病人的最終身高。

    氧雄龍（Oxandrolone, Ox）是一種非可芳香化的雄性激素，其合成作用/雄性作用的比例大于睪酮，常用于刺激體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲男孩的生長(zhǎng)。其促進(jìn)生長(zhǎng)的作用機(jī)制尚未完全闡明，某些作者曾提出，Ox通過獨(dú)特的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制對(duì)生長(zhǎng)激素軸有激活作用，但并未被其它作者所證實(shí)。此外，IGF-I濃度未受Ox處理的影響，進(jìn)一步支持了與生長(zhǎng)激素?zé)o關(guān)的類固醇作用機(jī)制。因?yàn)樵诎l(fā)育過程中，生長(zhǎng)板中表達(dá)雄性激素受體，雄性激素調(diào)節(jié)培養(yǎng)中的骨骺軟骨細(xì)胞的增生和分化，所以對(duì)生長(zhǎng)板的直接作用可能解釋了Ox促進(jìn)生長(zhǎng)的效應(yīng)。

    本研究的目的為評(píng)價(jià)Ox是否影響CPP病人的身高結(jié)果和GnRHa治療中生長(zhǎng)的減速，對(duì)在GnRH治療中嚴(yán)重生長(zhǎng)減速的10名特發(fā)性CPP女孩進(jìn)行聯(lián)合治療，并與僅以GnRHa治療的，并有類似生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)、治療持續(xù)時(shí)間、生長(zhǎng)減速的10名特發(fā)性CPP女孩相比較。

受試者和方法

受試者

    該研究得到帕爾馬大學(xué)兒科系臨床研究委員會(huì)的批準(zhǔn)，由兒童及其父母得到知情同意書。在GnRHa(亮丙瑞林, 3.75 mg/28 d)治療中身高速度下降到相應(yīng)年齡的25th百分位數(shù)以下的10名特發(fā)性CPP女孩接受0.06mg/kg·d劑量的Ox，平均治療時(shí)間1.7±0.15年（組1）。特發(fā)性CPP診斷依據(jù)于對(duì)GnRHa的促性腺激素反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)核磁共振成像。表1為治療前和治療中病人的生長(zhǎng)學(xué)特征。在GnRHa治療2.8±0.3年后出現(xiàn)身高生長(zhǎng)減速，此時(shí)增加Ox治療。根據(jù)Ox治療特納綜合癥的數(shù)據(jù)選擇Ox劑量。

    組2為年齡、骨齡、GnRHa治療持續(xù)時(shí)間(5.0±0.3年)和GnRHa治療中生長(zhǎng)減速相似的10名特發(fā)性CPP女孩，與組1比較以估價(jià)補(bǔ)充Ox對(duì)最終身高的影響，其生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)見表2.

    所有病人甲狀腺機(jī)能正常、血漿IGF-I濃度正常，在治療開始時(shí)及以后每6個(gè)月評(píng)價(jià)測(cè)量一次。骨齡由同一名觀察者使用Greulich 和Pyle方法確定，并使用Bayley和Pinneau方法預(yù)測(cè)成年身高。使用Marshall和Tanner方法評(píng)價(jià)青春期發(fā)身等級(jí)。每12個(gè)月測(cè)量靜脈100µg GnRH處理前和15，30，60，90，120分鐘后的促性腺激素水平。為了估價(jià)治療中垂體-性腺軸的抑制，在最后一次GnRHa注射后25天進(jìn)行GnRH刺激試驗(yàn)。使用Tanner方法計(jì)算靶身高。當(dāng)前一年生長(zhǎng)速度不足1cm和骨齡至少14歲時(shí)為達(dá)到成年身高。

激素測(cè)定

    使用RIA方法測(cè)定血清IGF-I水平，測(cè)定方法的靈敏度為0.008 nmol/l，平均批間和批內(nèi)變異系數(shù)分別1.8%和5%。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。使用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，對(duì)于等級(jí)變量使用Kruskal-Wallis單變量AN0VA分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性為P < 0.05。

結(jié)果

    在全部治療期，兩組受試者對(duì)GnRH刺激的反應(yīng)為血漿LH和FSH濃度受到抑制，并在停止治療后1.5年上升到相應(yīng)于Tanner青春期發(fā)育等級(jí)V的水平。在停止治療后，以GnRHa 和GnRHa加Ox治療女孩分別在18.2±4.0歲和16.3±2.3歲出現(xiàn)初潮，隨后出現(xiàn)有規(guī)律的月經(jīng)。在骨骺融合前，兩組病人骨齡有規(guī)律地進(jìn)展，并無顯著性差異。在開始時(shí)GnRHa治療組病人預(yù)測(cè)的成年身高（predicted adult height，PAH）與在增加Ox治療時(shí)的預(yù)測(cè)身高無顯著性差異。在GnRHa加Ox治療結(jié)束時(shí)，PAH顯著高于診斷時(shí)和開始GnRHa治療時(shí)（表1）。在組1的病人，最終身高顯著超過了靶身高，而與治療結(jié)束時(shí)的PAH相似，顯著高于開始GnRHa治療時(shí)（表1）（圖1）。組2病人在開始治療時(shí)的PAH與GnRHa治療結(jié)束時(shí)無顯著性差異（表2），這些病人的最終身高與治療開始時(shí)和結(jié)束時(shí)的PAH相似（表2）（圖1），未達(dá)到靶身高而且靶身高顯著高于最終身高。組1的最終身高與治療前PAH之間的差值與組2顯著不同(7.8± 2.3對(duì)–3.8±2.3 cm，P < 0.02)，最終身高與靶身高之間的差異也同樣存在顯著的組間差異(組1和組2分別為4.6±1.8和–4.2±1.1cm,P < 0.005)。在GnRHa 或GnRHa 加Ox治療中未發(fā)現(xiàn)副作用。兩組的治療未影響IGF-I濃度(組1：診斷時(shí)38.2±6.2 nmol/l、在GnRHa治療時(shí)36.9±5.5 nmol/l、在Ox治療時(shí)38.3±4.6 nmol/l；組2：診斷是 40.9±6.1 nmol/l、在GnRHa治療時(shí)46.9±5.9 nmol/l)。

討論

    本研究結(jié)果說明，在GnRHa治療中生長(zhǎng)嚴(yán)重減速的特發(fā)性CPP女孩，增加Ox治療能夠改善最終身高而無任何顯著副作用。結(jié)合治療可使病人最終身高高于靶身高，而在表現(xiàn)嚴(yán)重生長(zhǎng)減速而僅以GnRHa治療的病人最終身高低于靶身高。這是由于組1和組2最終身高與治療前PAH差值分別為7.8和–3.8 cm所致。兩組病人的骨齡進(jìn)展速度相同，并都約在停止治療后1.5年出現(xiàn)初潮，其后的月經(jīng)正常。

    GnRHa治療CPP的主要目的是減慢青春期成熟速度和保護(hù)身高生長(zhǎng)潛力。在GnRHa治療期間的生長(zhǎng)減速是已經(jīng)預(yù)料到的，但在某些病人治療期間的下降非常顯著，以至于阻礙了預(yù)期的身高改善，甚至在治療幾年后仍然不能夠達(dá)到靶身高。這些觀察導(dǎo)致了使用GH與GnRHa結(jié)合治療來改善CPP兒童的最終身高。已經(jīng)發(fā)表的研究提示，對(duì)于GnRHa治療中生長(zhǎng)不佳的兒童增加GH治療確實(shí)有效果。有兩項(xiàng)研究報(bào)告了以GnRHa和GH治療的CPP病人成年身高，平均成年身高比治療前PAH分別增加了7.1cm和8.1cm，比對(duì)照組分別增高了3.5 和4.6cm。本研究結(jié)果與GnRHa加GH的治療效果相似，平均成年身高比治療前PAH增高7.8cm，比對(duì)照組成年身高高4.5cm。但GH的成本和負(fù)擔(dān)（藥物昂貴，需父母管理）與Ox治療（便宜，口服）相比，后者無疑對(duì)病人和公眾更為便利。

    Ox是一種非可芳香化的雄性激素，其合成/雄性作用比高于睪酮，已經(jīng)用于刺激體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲男孩的生長(zhǎng)。小劑量類固醇引起持續(xù)的生長(zhǎng)加速而不會(huì)引起不成比例的骨成熟或青春期發(fā)育的加速。此外，長(zhǎng)期研究曾經(jīng)證明，以O(shè)x治療不影響最終身高。Ox引起生長(zhǎng)加速的精確機(jī)制尚不清楚。關(guān)于類固醇對(duì)生長(zhǎng)激素軸影響的研究得出的結(jié)果并不一致，某些人證明有正向作用，而其它人發(fā)現(xiàn)完全無作用。那些證明GH分泌增長(zhǎng)的研究?jī)H包括了有相當(dāng)不同反應(yīng)的少數(shù)病人。我們的研究與以前的研究一致，僅GnRHa治療或結(jié)合Ox治療對(duì)IGF-I濃度均無影響，進(jìn)一步支持了獨(dú)立于生長(zhǎng)激素的類固醇作用機(jī)制。

    在生長(zhǎng)板中和骨贅內(nèi)的軟骨內(nèi)骨化位點(diǎn)上，雄性激素受體主要由肥大軟骨細(xì)胞表達(dá)，并在培養(yǎng)的人類胎兒骨骺軟骨細(xì)胞中證實(shí)了特異的雙清睪酮結(jié)合位點(diǎn)，也已證明雄性激素調(diào)節(jié)培養(yǎng)的骨骺軟骨細(xì)胞的增生和分化，這些研究支持了雄性激素對(duì)生長(zhǎng)板軟骨的直接作用。對(duì)大鼠生長(zhǎng)板注射睪酮增加生長(zhǎng)板的寬度也說明了雄性激素對(duì)骨骺生長(zhǎng)的直接作用。因此，Ox促進(jìn)生長(zhǎng)的作用可能與其對(duì)生長(zhǎng)板軟骨的直接作用有關(guān)，而不是對(duì)生長(zhǎng)激素軸的激活作用。

    我們的結(jié)論為，GnRHa結(jié)合Ox治療可改善CPP兒童的成年身高和僅GnRHa治療中生長(zhǎng)的減速。在這樣的病人亞組中，成年身高的改善以及無明顯副作用使這種結(jié)合治療成為一種可行的治療選擇。

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