前言

    對(duì)生長(zhǎng)疾病兒童的最佳重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）治療方案一直是有所爭(zhēng)論的問(wèn)題，特別是對(duì)青春期，因?yàn)樵谇啻浩谏L(zhǎng)突增中各種遺傳、營(yíng)養(yǎng)、社會(huì)心理和激素因素之間的相互作用最為明顯。以前的研究曾證明，青春期生長(zhǎng)突增占成年身高的17%，或根據(jù)Ranke et al.提出的GH缺乏的模型，男性身高生長(zhǎng)25cm。目前已經(jīng)完全確定，青春期期間的內(nèi)源性GH分泌增加2-3倍，GH和胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）水平的增長(zhǎng)與身高速度高峰一致。GH缺乏的兒童不能出現(xiàn)正常的青春期生長(zhǎng)突增，導(dǎo)致比青春期前更大的身高損害。

    有各種生長(zhǎng)疾病的兒童每天皮下注射rhGH治療以增加成年身高。美國(guó)的治療慣例仍然是在治療過(guò)程中GH劑量一直保持約0.3mg/kg.wk。但某些從業(yè)者曾假設(shè)增加rhGH劑量模擬青春期出現(xiàn)的生理性增長(zhǎng)可改善青春期的生長(zhǎng)。Ranke et al.根據(jù)Kabi國(guó)際生長(zhǎng)研究數(shù)據(jù)庫(kù)的研究結(jié)果確認(rèn)了這一理論，他們報(bào)告特發(fā)性GH缺乏（IGHD）兒童青春期身高總生長(zhǎng)中等程度地依賴于rhGH劑量。

    在2000年，Mauras et al.報(bào)告了來(lái)自臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)，青春期的rhGH劑量由0.3增加到0.7mg/kg/wk，在3年的治療中IGHD或器質(zhì)性GH缺乏（OGHD）兒童最終身高比固定劑量（0.3mg/kg/wk）的對(duì)照組平均增加4.6cm，對(duì)于治療4年的病人平均增加5.7cm，而且沒(méi)有新的安全性問(wèn)題出現(xiàn)。然而，青春期的劑量仍然未被充分地使用。

    本研究探索另外一種青春期劑量使用策略，即在青春期逐步地增加rhGH劑量。將該方案的結(jié)果與國(guó)家協(xié)作生長(zhǎng)研究（NCGS）中以傳統(tǒng)rhGH劑量治療的病人比較，確定這種方法是否能夠增加近成年身高（NAH）。

方法

    本回顧性分析使用來(lái)自NCGS（接受rhGH治療的北美兒童縱斷觀察研究）的數(shù)據(jù)。分析在Tanner等級(jí)2時(shí)的基線數(shù)據(jù)，分為兩組，第一組為一診所接受逐步增加rhGH劑量的男性病人（n=23），在青春期前均以標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.30±0.07mg/kg/wk）治療，隨每一連續(xù)的Tanner等級(jí)，rhGH增加0.1mg/kg/wk，逐步達(dá)到0.6mg/kg/wk的最大劑量。第二組包括來(lái)自NCGS的男性病人（n=758），在全部青春期均接受青春期前的標(biāo)準(zhǔn)劑量。每一組均包括IGHD、OGHD和特發(fā)性矮身高（ISS）病人，病因分布密切匹配。計(jì)算青春期開(kāi)始年齡、身高、身高SDS、體重指數(shù)BMI SDS、青春期前rhGH治療持續(xù)時(shí)間的平均數(shù)（±SD）。這些參數(shù)的差異使用雙尾t檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)。

    NAH定義為生活年齡和骨齡（BA）≥16歲時(shí)的身高。如果在最后一次測(cè)量無(wú)骨齡，以有記錄的最后一次的BA與最后測(cè)量之間時(shí)間差加最后的BA得出估價(jià)的BA。

    分析應(yīng)用逐步增加方案至少3年和4年較高劑量而達(dá)到NAH的病人（分別為n=23和n=16）.同樣，也在NCGS中挑選出青春期應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量3年和4年達(dá)到NAH的病人（分別為n=758和n=383）。使用協(xié)方差分析（ANCOVA）估價(jià)青春期rhGH治療持續(xù)時(shí)間、NAH、NAH SDS的差異，以及由基線到NAH的身高變化（△Ht）和身高SDS變化（△Ht SDS），以病因、青春期開(kāi)始年齡、青春期開(kāi)始時(shí)身高、青春期開(kāi)始時(shí)BMI SDS、青春期前GH治療時(shí)間（年）和NAH時(shí)的骨齡進(jìn)行調(diào)整。因在該診所接受高于標(biāo)準(zhǔn)GH劑量治療的女性兒童太少而未包括。

結(jié)果

    表1為本研究和NCGS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)照病人的基線特征（青春期開(kāi)始時(shí)）。兩組間的年齡、身高、或青春期開(kāi)始時(shí)的BMI無(wú)顯著性差異。病因分布和青春期前rhGH治療的時(shí)間也類似。

    表2、表3分別為rhGH治療至少3年和4年后達(dá)到NAH的兩組受試者青春期生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)。在以基線變量經(jīng)協(xié)方差分析調(diào)整后，兩病人組間由青春期開(kāi)始至NAH的△Ht和△Ht SDS存在顯著性差異，與標(biāo)準(zhǔn)劑量組病人相比，接受逐步劑量方案至少3年的病人的平均△Ht高3.6cm（p<0.0001），平均△Ht SDS高0.49；以逐步劑量方案治療至少4年的病人平均△Ht高3.9cm，△Ht SDS平均高0.54（p<0.0001）。

    圖1和圖2圖示說(shuō)明了≥3年的較高rhGH劑量治療，青春期△Ht和△Ht SDS的差異。

討論

    本研究提出了另外一種青春期GH劑量策略，以促進(jìn)生長(zhǎng)疾病青少年患者的成年身高。在1997年，Blethen et al.證明早期診斷GH缺乏，并在青春期應(yīng)用高于垂體GH時(shí)代（0.3mg/kg/wk）的劑量進(jìn)行治療，NAH的增長(zhǎng)顯著高于治療前的預(yù)測(cè)身高。后來(lái)，Mauras et al.曾經(jīng)對(duì)GH缺乏個(gè)體應(yīng)用較高的rhGH劑量，模擬正常青春期的生理性GH分泌。成年身高增長(zhǎng)的后果支持了這種較高GH劑量的治療處理，并未增加不利事件的風(fēng)險(xiǎn)性。最近英國(guó)發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，為了達(dá)到增加NAH的結(jié)果，需要較高的青春期rhGH劑量。但是，對(duì)這些研究的綜述研究表明這些結(jié)果缺乏一致性。

    雖然可以將Mauras et al.的研究結(jié)果與本文的成年身高進(jìn)行比較，但這是兩異質(zhì)人群的比較。首先，Mauras et al.的受試者包括男女兒童，而本文僅男性；Mauras et al.研究的病人包括IGHD和OGHD，而我們的研究也包括了ISS兒童。臨床經(jīng)驗(yàn)已證明，ISS病人表現(xiàn)出不同程度的GH反應(yīng)性，一般來(lái)講，治療反應(yīng)與嚴(yán)重GH缺乏病人不同。本文包括了ISS病人，可能所達(dá)到的身高結(jié)果較低。最后，Mauras et al.的病人在開(kāi)始應(yīng)用青春期劑量時(shí)處于不同的Tanner等級(jí)，而在我們的研究中開(kāi)始應(yīng)用劑量方案時(shí)，所有病人都處于Tanner等級(jí)2。盡管存在這些不同，本文仍然證實(shí)了Mauras et al.研究結(jié)果：與固定劑量相比，采用增加rhGH劑量的治療方案更能夠有效地增加青春期身高生長(zhǎng)。

    雖然最佳青春期生長(zhǎng)是達(dá)到與遺傳潛力相一致的成年身高治療的一部分，但許多研究報(bào)告，青春期開(kāi)始前的身高和Ht SDS是最終身高的最好預(yù)測(cè)指標(biāo)。然而，如同NCGS數(shù)據(jù)所證實(shí)的那樣，在臨床中病人開(kāi)始rhGH治療的平均年齡為10歲，這樣就限制了青春期前顯著促進(jìn)身高生長(zhǎng)的期限。我們所討論的治療策略可更好地應(yīng)用于青春期前未能適當(dāng)促進(jìn)身高生長(zhǎng)的患者。

    某些研究者認(rèn)為延遲青春期或使用芳香化酶抑制劑，來(lái)補(bǔ)償診斷治療遲晚或增加預(yù)測(cè)的成年身高。在某些青春期發(fā)育提前和生長(zhǎng)潛力減小或生長(zhǎng)突增減少的GH缺乏的矮身高病人，已經(jīng)報(bào)告了與rhGH聯(lián)合治療的策略。但是，這兩種策略均是在青少年發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期依賴于額外的藥物，而且仍然存在長(zhǎng)期安全性的問(wèn)題。根本的問(wèn)題是治療的策略應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，所應(yīng)當(dāng)考慮的變量有病因、開(kāi)始治療的年齡、作為敏感性指征的rhGH治療的最初反應(yīng)、和青春期前最佳化的可能要求。在青春期開(kāi)始時(shí)，所達(dá)到的Ht SDS和靶身高可能影響使用本文方法或Mauars et al.策略，還是考慮其它方法調(diào)整青春期GH劑量的決定。

概要

    與NCGS中的青春期接受固定劑量的病人相比較，根據(jù)Tanner等級(jí)連續(xù)增加rhGH劑量的男性病人，青春期△Ht和△Ht SDS得到改善。接受至少3年較高青春期劑量的病人，由基線至NAH的平均△Ht和△Ht SDS比標(biāo)準(zhǔn)劑量組分別增長(zhǎng)3.6cm和0.49；接受至少4年青春期劑量的病人，平均△Ht和△Ht SDS分別增長(zhǎng)了3.9cm和0.54。這些研究結(jié)果提示，逐步增加青春期劑量的治療方案可有效地增加青春期的身高生長(zhǎng)。

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