前言

    約5%的兒童為小于孕齡兒（small for gestational age，SGA）出生（出生體重/身長(zhǎng)＜-2 SDS）。大部分SGA嬰兒在1歲以內(nèi)經(jīng)歷一段時(shí)期的加速生長(zhǎng)，其中的90%身高可正常化。這種趕上生長(zhǎng)的大部分出現(xiàn)在1歲，在2歲時(shí)接近完成。未出現(xiàn)自發(fā)趕上生長(zhǎng)的SGA嬰兒，在兒童期身高也矮，成年時(shí)身高通常＜－2 SDS。以前的研究提示，這一類SGA出生的并持續(xù)生長(zhǎng)延遲的成年人占矮身高成年人的20%。

    在2歲后仍然矮的兒童，以0.033-0.067mg/kg/day劑量GH治療顯著加速線性生長(zhǎng)，使身高達(dá)到兒童期正常范圍之內(nèi)。在短期和中期的研究中，根據(jù)開(kāi)始GH治療時(shí)的兒童年齡、GH劑量和治療持續(xù)時(shí)間不同，身高增長(zhǎng)范圍由1.1~2.6SDS。在最初的趕上生長(zhǎng)之后，身高增長(zhǎng)的大部分能夠得以保持，使大部分兒童達(dá)到人群身高正常范圍的成年身高。曾有研究報(bào)告了在治療的最初幾年中身高增長(zhǎng)與GH劑量(0.033–0.067 mg/kg/day)之間的劑量反應(yīng)關(guān)系，接受0.067mg/kg/day的病人身高增長(zhǎng)顯著高于接受0.033 mg/kg/day劑量的病人。當(dāng)前的建議支持對(duì)最顯著生長(zhǎng)延遲的兒童應(yīng)用較高的GH劑量，但是最佳GH治療方案仍然存在爭(zhēng)議，某些作者提出連續(xù)治療，也有的作者強(qiáng)調(diào)斷續(xù)的治療。在一項(xiàng)SGA矮身高小樣本研究中，初步的數(shù)據(jù)資料證明，使用高劑量(0.100 mg/kg/day)GH治療2年與低劑量連續(xù)治療6年相比，所達(dá)到身高增長(zhǎng)相似。但在停止治療后，特別是在第1年生長(zhǎng)出現(xiàn)顯著的下降。

    本研究的目的是比較2年內(nèi)接受3種不同的GH治療方案的SGA矮身高兒童身高的增長(zhǎng)。

病人與方法

研究設(shè)計(jì)和病人

    本文是一項(xiàng)比較三種不同重組人生長(zhǎng)激素劑量方案治療2年的多中心、隨機(jī)化、前瞻性的平行對(duì)照組研究。研究依照赫爾辛基倫理準(zhǔn)則進(jìn)行，取得地方倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，知情兒童父母或監(jiān)護(hù)人

    研究人群由以前未治療的3-8歲SGA矮身高兒童組成（出生體重/身長(zhǎng)≤-2 SDS，身高SDS≤-2.5 SDS；進(jìn)入研究前最后3個(gè)月身高速度SDS≤0，父母身高≥-2 SDS;對(duì)刺激試驗(yàn)的GH反應(yīng)峰值≥10 ng/ml (20 mIU/ml)。病人進(jìn)入研究有3個(gè)月的測(cè)試期，估價(jià)是否符合進(jìn)入條件并測(cè)量研究前的身高。然后，隨機(jī)將病人以1∶1比例分為雙盲治療的兩組或第1年未治療而第二年開(kāi)始治療的對(duì)照組（圖1），使用計(jì)算機(jī)集中控制的方法分派治療。

    研究期間為2002年十一月至2006年七月。在研究的第一年，連續(xù)低劑量組接受每天0.033 mg/kg，斷續(xù)高劑量組接受每天0.100 mg/kg的GH，而對(duì)照組未治療（圖1)。在第一年結(jié)束時(shí)，連續(xù)低劑量組繼續(xù)治療，斷續(xù)高劑量組停止治療，未治療的對(duì)照組在第二年接受每天0.067 mg/kg的GH治療。在第一年選擇未治療組為對(duì)照組是因?yàn)槭褂冒参縿┤狈β殬I(yè)道德。GH處理為每天使用筆式注射器皮下注射。

    在分組后的1.5，3，4.5，6，9，12，15，18，21，24個(gè)月對(duì)連續(xù)低劑量組和斷續(xù)高劑量組病人進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。在開(kāi)始治療數(shù)月后(開(kāi)始0.067 mg/ kg/day劑量治療后的1.5和4.5個(gè)月)，對(duì)隨機(jī)分為第一年未治療組的病人再在13.5和16.5個(gè)月增加臨床評(píng)價(jià)。在每次臨床檢查時(shí)，計(jì)算4次身高測(cè)量的平均數(shù)，以父母身高中值加減人群男女身高平均數(shù)差值的一半，計(jì)算男女病人靶身高，然后再以各自國(guó)家身高參照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。臨床醫(yī)生使用TW2-RUS評(píng)價(jià)骨齡；每次檢查時(shí)測(cè)量體重，根據(jù)出現(xiàn)的副作用事件記錄評(píng)價(jià)安全性。

研究評(píng)估

    研究的第一終點(diǎn)為2年治療中身高的測(cè)量。以相對(duì)于第一年未治療SGA矮身高兒童的身高增長(zhǎng)評(píng)價(jià)治療的效果。第二個(gè)終點(diǎn)包括每年治療后的身高SDS，治療過(guò)程中的胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）水平，以及空腹葡萄糖、胰島素和糖基化血紅蛋白(HbA 1c )水平。根據(jù)不同國(guó)家適宜人群參考標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算身高SDS。通過(guò)與健康參照人群數(shù)據(jù)的比較將IGFI和IGFBP-3轉(zhuǎn)換為SDS。

    IGF-I和IGFBP-3、葡萄糖、胰島素和HbA1c集中在德國(guó)實(shí)驗(yàn)室測(cè)量。

統(tǒng)計(jì)分析

    使用混合效果模型（ANCOVA）進(jìn)行身高增長(zhǎng)以及其它有效性變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，排除年齡、性別和治療持續(xù)時(shí)間的影響。假設(shè)每一年的年齡和治療持續(xù)時(shí)間的影響為線性。第一年未治療兒童的身高增長(zhǎng)為未治療兒童的基準(zhǔn)參照，病人個(gè)體開(kāi)始身高和每年的生長(zhǎng)速度包括在隨機(jī)影響之中。

    所有檢驗(yàn)采用2-尾F檢驗(yàn)，取5%的顯著性水平。隨機(jī)化的比例為1:1，每一組中至少50名病人，以檢測(cè)90%的連續(xù)和斷續(xù)治療組病人身高增加0.75cm的差異，顯著性水平在0.05。為了第三治療組比較的目的，并考慮到20%的研究丟失率，需要180名病人參加研究。在本研究中有151名病人隨機(jī)化分組，51名接受連續(xù)低劑量GH(0.033/0.033 mg/kg/day)，51名接受斷續(xù)高GH劑量(0.100/0 mg/kg/day)，45名病人在第一年未治療而在第二年接受中等劑量的GH(0/0.067 mg/kg/day)。以所有的病人確定安全性，對(duì)149名病人(n = 51, n = 51, n = 47)進(jìn)行有效性分析。

結(jié)果

病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量

    表1為基線數(shù)據(jù)，所有病人為青春期前，治療組間的生活年齡（CA）、骨齡（BA）、性別分布和生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)不存在差異。

有效性

    身高的增加：身高的增加定義為研究第一年中未治療SGA兒童身高增長(zhǎng)之上的部分。2年后，連續(xù)低劑量組(4.9±0.5 cm)和斷續(xù)高劑量組(5.1±0.4 cm)之間的身高增加平均數(shù)相似（組間差異=0.2，95%CI = –0.8至1.2, p = 0.702)。在研究的第一年，斷續(xù)GH治療組的身高增加平均數(shù)高于連續(xù)低劑量組(6.5±0.2對(duì)3.3±0.2 cm；圖2)，未對(duì)在一年時(shí)的治療差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)估價(jià)。

    在治療第二年，斷續(xù)高劑量組病人停止治療后生長(zhǎng)速度下降，身高的增長(zhǎng)低于預(yù)期，身高增加少于第一年未治療的兒童（–1.4±0.3 cm, 95% CI = –2.0~–0.8 cm；圖2)。中等劑量組在第二年GH治療后病人身高增加(5.1±0.2 cm)與其它治療組第二年的身高增加無(wú)顯著性差異(p = 0.604，圖2)。

    在治療的第一年中身高增加具有劑量依賴性，斷續(xù)高劑量組身高增加的最多(低劑量組第一年: 平均數(shù) = 3.3 cm, 95% CI = 2.9–3.7 cm; 高劑量組第一年: 平均數(shù) = 6.5 cm, 95% CI = 6.0–6.9 cm; 中等劑量組第二年: 平均數(shù)5.1 cm, 95% CI= 4.7–5.6 cm； p＜0.0001)。

    身高SDS：在研究的第一年，斷續(xù)高劑量組的平均身高SDS增長(zhǎng)最大（表2）。2年后，治療組間的平均身高SDS增長(zhǎng)無(wú)差異（表2）。2年后各治療組病人身高達(dá)到人群正常范圍的比例相似

安全性

    不利事件：所有劑量組病人對(duì)GH治療完全能夠耐受，在連續(xù)低劑量組61%的兒童報(bào)告了不利事件，斷續(xù)高劑量組67%，中等劑量組71%。大部分不利事件（349/358，73.5%）的嚴(yán)重程度為輕微至中等，最普遍的事件（57%）為兒童期感染。發(fā)現(xiàn)16例嚴(yán)重不利事件，其中3例可能與GH治療有關(guān)（在0.100/0 mg/kg/day劑量組報(bào)告1名病人抽搐和癲癇，0/0.067 mg/kg/day組1名病人出現(xiàn)視神經(jīng)乳頭水腫）。在完全恢復(fù)或癲癇病情穩(wěn)定后，有兩例病人暫時(shí)停止GH治療。

    骨齡：基線時(shí)治療組的平均BA∶CA為0.8±0.2，在第二年所有治療組達(dá)到1.0的正常值。

    IGF-I和IGFBP-3：表3中列出了血清IGF-I、IGFBP-3和IGF-I SDS濃度，由基線至GH治療2年中，絕對(duì)濃度和SDS均增長(zhǎng)。在停止GH治療時(shí)，這些參數(shù)的水平下降，返回到近基線值。在斷續(xù)高劑量組第二年以及中等劑量組1年后，平均IGF-I SDS超過(guò)了正常參考范圍(–2~2 SDS)。

    空腹葡萄糖、胰島素和HbA1c水平：在GH治療中平均空腹葡萄糖水平升高（表3）。斷續(xù)高劑量組在第二年停止GH治療時(shí)，平均空腹葡萄糖水平下降到研究前水平（表3）。在治療期間，胰島素水平也增加（2.6~24.9uIU/ml)。在第二年，高劑量組停止治療后胰島素水平下降。在治療期間未觀察到HbA1c的臨床變化（表3）。兩例不嚴(yán)重的不利事件與葡萄糖代謝有關(guān)，連續(xù)低劑量組的1名病人HbA1c水平增加，超出了正常參考值范圍，斷續(xù)高劑量組的1名病人出現(xiàn)高血糖。

討論

    在我們的研究中，2年的GH治療改善了SGA出生的嚴(yán)重生長(zhǎng)延遲兒童的身高增長(zhǎng)。在2年后，連續(xù)低劑量組與斷續(xù)高劑量組方案之間的身高增長(zhǎng)無(wú)差異。本文所報(bào)告的連續(xù)低劑量治療2年后的身高增長(zhǎng)與使用類似劑量的研究報(bào)告相一致。本文報(bào)告的斷續(xù)治療結(jié)果也與其它比較斷續(xù)和連續(xù)治療的研究一致。

    在我們的研究中，高劑量組間斷GH治療后出現(xiàn)了生長(zhǎng)的下降。但是，與研究中總的身高增長(zhǎng)相比，下降幅度有限。其他作者曾報(bào)告，SGA兒童停止GH治療后身高生長(zhǎng)速度或身高SDS下降。有趣的是，我們研究中，1年后開(kāi)始GH治療的中等劑量組與連續(xù)低劑量組之間的平均總身高增長(zhǎng)無(wú)差異。

    病人研究中各治療組約一半的兒童2年后身高＞-2 SDS。

    我們發(fā)現(xiàn)第一年身高增長(zhǎng)的劑量依賴性，與已發(fā)表的GH對(duì)青春期前SGA兒童有效性的報(bào)告一致。也與其它對(duì)特納綜合癥、GH缺乏，以及SGA病人的研究相似，連續(xù)GH治療組第一年的身高增長(zhǎng)大于第二年。這種現(xiàn)象可能是多種因素所致，包括生長(zhǎng)板對(duì)GH和/或IGF-I長(zhǎng)期暴露而敏感性下降。

    在本研究中，未出現(xiàn)與兒科人群應(yīng)用GH安全性有關(guān)的新問(wèn)題或未知問(wèn)題。在3名可能與GH作用有關(guān)的嚴(yán)重不利事件中，出現(xiàn)癲癇的病人有腦溢血病史。視神經(jīng)乳頭水腫病例，雖然不能排除與GH治療的因果關(guān)系，但未查出良性顱內(nèi)高血壓的證據(jù)（經(jīng)CT和MRI）。和其它的研究一樣，我們也發(fā)現(xiàn)GH治療中IGF-I和IGFBP-3水平的增長(zhǎng)存在劑量依賴關(guān)系。在GH治療中以及在追蹤期沒(méi)有觀察到擾亂糖代謝的臨床不利事件。與其它研究報(bào)告一樣，雖然GH治療中空腹葡萄糖和胰島素水平增加，但這些變化在停止治療后是可逆的。在其它研究中曾經(jīng)報(bào)告胰島素與葡萄糖的比例發(fā)生變化，但大部分葡萄糖耐受性損害可能是暫時(shí)的，葡萄糖耐受性沒(méi)有發(fā)生變化。

    在基線時(shí)BA延遲于CA，但在GH治療中BA提前，導(dǎo)致2年時(shí)的BA∶CA比值正常。其它作者也曾報(bào)告GH治療中BA的有類似增長(zhǎng)。

    總之，GH處理的連續(xù)低劑量與斷續(xù)高劑量方案引起2年后身高SDS的增加相似，高劑量治療1年后停止治療生長(zhǎng)速度下降，導(dǎo)致這一年中的身高總增加低于預(yù)期數(shù)值。我們的結(jié)果也提示，中到高GH劑量治療方案為晚開(kāi)始GH治療者提供了有價(jià)值的選擇。

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