前言

    矮身高同源框基因（Short Stature Homeobox-containing gene）SHOX位于X或Y染色體遠(yuǎn)側(cè)端擬常染色體區(qū)域1（PAR1）。因?yàn)镻AR1中的基因未失活，所以健康個(gè)體表達(dá)SHOX基因的雙拷貝，46,XX和46,XY個(gè)體的每條性染色體一個(gè)拷貝。在生命初期的橈骨和尺骨、脛骨和腓骨、遠(yuǎn)側(cè)股骨以及第一和第二咽弓發(fā)育過(guò)程中，SHOX基因表達(dá)編碼同源框轉(zhuǎn)錄因子，在生長(zhǎng)板中經(jīng)歷凋亡的肥大軟骨細(xì)胞表達(dá)這種特異蛋白，對(duì)于軟骨細(xì)胞的分化和增生調(diào)節(jié)具有重要作用。

    大部分特納綜合癥（TS）病人僅有一個(gè)SHOX(矮身高同源框基因)基因拷貝。雖然其它因素，例如其它決定身高的基因具有非整倍性或染色體不平衡性作用，但這種SHOX單倍體不足狀態(tài)是未治療TS病人身高平均下降20cm的主要原因。此外，SHOX(矮身高同源框基因)單倍體不足也是大部分Léri-Weill軟骨骨生成障礙矮身高的主要原因，Léri-Weill軟骨骨生成障礙也稱為L(zhǎng)éri-Weill綜合癥（LWS），是一種擬常染色體顯性疾病，女性比男性有更大的外顯率。此外，在無(wú)明顯軟骨骨生成障礙征兆的矮身高病人也發(fā)現(xiàn)了SHOX(矮身高同源框基因)突變和缺失。SHOX基因的突變或缺失與廣譜表型有關(guān)，由無(wú)畸形征兆的矮身高到上下肢中肢不成比例縮短為特征的完全的骨發(fā)育異常。在LWS病人可看到這種典型的骨異常，而在TS病人程度較輕。SHOX(矮身高同源框基因)不足的臨床特征有前臂和小腿弓彎，肘外翻，馬德隆畸形或腕部和肘部尺骨部分錯(cuò)位，短第四和第五掌骨和高穹腭。因而，這些結(jié)果通常伴隨以許多放射學(xué)表現(xiàn)特征。

    在一項(xiàng)2年的前瞻性、隨機(jī)化、對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究中，GH（生長(zhǎng)激素）治療改善了SHOX不足病人的身高速度和身高SDS。這種作用持續(xù)2年，并與同一研究中的TS女孩生長(zhǎng)刺激作用無(wú)差異。雖然這項(xiàng)研究提供了GH（生長(zhǎng)激素）促進(jìn)SHOX不足病人短期生長(zhǎng)的的證據(jù)，但尚無(wú)關(guān)于GH治療對(duì)最終身高影響的數(shù)據(jù)。因此，在本回顧研究中，我們分析了以GH治療的SHOX不足病人至最終身高的線性生長(zhǎng)，并與以GH（生長(zhǎng)激素）治療TS病人的身高增長(zhǎng)進(jìn)行比較。

病人與方法

病人

    在該回顧性的多國(guó)研究中，14名病人經(jīng)分子學(xué)證實(shí)SHOX不足（12名女）和由核型證實(shí)的158名TS病人，來(lái)自于不同的數(shù)據(jù)庫(kù)，包括的標(biāo)準(zhǔn)為：基線身高SDS＜1.5；開始GH治療時(shí)的Tanner發(fā)身等級(jí)為1或2（女性乳房，男性生殖器）；GH治療在2年以上；達(dá)到最終身高。達(dá)到最終身高的標(biāo)準(zhǔn)為：⑴ 最后的身高速度＜2cm，最后身高測(cè)量的年齡女≥14歲、男≥16歲；或⑵ 骨齡女≥14歲，男≥16歲；或⑶ 最后測(cè)量身高時(shí)的年齡≥18歲；或⑷ 根據(jù)研究者的判斷達(dá)到最終身高。

    14名SHOX不足病人的數(shù)據(jù)由下列來(lái)源獲得：2名來(lái)自“Lilly SHOX實(shí)驗(yàn)驗(yàn)研究”，4名來(lái)自“國(guó)際矮身高遺傳和神經(jīng)內(nèi)分泌研究”，8名來(lái)自各兒科內(nèi)分泌診所。所研究的病人來(lái)自下述國(guó)家（n）：加拿大（1）、法國(guó)（1）、德國(guó)（10）、匈牙利（1）和美國(guó)（1）。TS病人的數(shù)據(jù)來(lái)自：“Lilly SHOX實(shí)驗(yàn)驗(yàn)研究”（1）和GeNeSIS(157)；國(guó)家分布為：奧地利（1）、加拿大（25）、捷克共和國(guó)（24）、法國(guó)（6）、德國(guó)（41）、匈牙利（5）、印度（2）、日本（4）、；立陶宛（2）、南非（2）和美國(guó)（46）。骨齡由Greulich-Pyle方法評(píng)價(jià)，如果已由TW方法評(píng)價(jià)，則轉(zhuǎn)換為G-P骨齡。

統(tǒng)計(jì)處理

    根據(jù)美國(guó)人群參考標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算身高SDS。根據(jù)骨齡減生活年齡除以G-P表的骨齡標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算骨齡SDS。分組（SHOX不足組和TS組）匯總基線特征和最終身高。使用ANOVA方法進(jìn)行連續(xù)變量的組間比較，使用皮爾森χ²檢驗(yàn)分類變量。以診斷組、基線年齡和身高以及GH治療持續(xù)時(shí)間作為終點(diǎn)變量，使用ANCOVA分析身高增加（cm）和身高SDS增增加。雙尾顯著性水平0.05為具顯著性差異。

結(jié)果

    在14名SHOX不足病人中，13名臨床診斷為L(zhǎng)WS，女性明顯占多數(shù)（88%）。開始治療時(shí)大部分SHOX不足病人為青春期前（90%）；3名病人為Tanner等級(jí)2。大部分TS也同樣為青春期前（90%），僅16名(10%)在Tanner等級(jí)2。兩組都有顯著的基線矮身高SDS：SHOX不足 –3.3±0.9；TS –2.9±0.8（組間，p = 0.092）。SHOX不足和TS病人組間的基線生活年齡、骨齡、骨齡延遲（骨齡減生活年齡）和骨齡SDS無(wú)顯著性差異，但SHOX不足組病人的開始GH劑量顯著較低（約20%）（表1）。在最后的身高測(cè)量時(shí)，SHOX不足病人組的年齡平均比TS組小不到1歲，但骨齡和骨齡SDS卻顯著較大，骨齡提前生活年齡（骨齡減生活年齡為正數(shù)，表2）。SHOX不足組平均GH治療持續(xù)時(shí)間幾乎比TS組少1年，但是組間差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。盡管兩組的平均最終身高相似，但SHOX不足組的平均最終身高SDS顯著較低，這一組的病人基線身高SDS較低，在達(dá)到最終身高時(shí)的年齡較小。

    因?yàn)榻M間基線身高SDS有一定程度的不平衡，以及SHOX不足組治療持續(xù)時(shí)間較短一些，所以使用ANCOVA方法進(jìn)一步分析，來(lái)調(diào)整基線年齡、身高SDS與治療持續(xù)時(shí)間。這種分析說(shuō)明，兩診斷組的身高（cm）、身高增增加（cm）、身高SDS和身高SDS的增加（最小二乘法[LS]平均數(shù)）非常相似（表3）。使用ANCOVA模型時(shí)，由治療開始到最終身高的平均身高增加的組間差異僅為0.1cm(p = 0.921)，同樣，身高SDS增增加（最終身高SDS減基線身高SDS）也非常相似（LS平均數(shù)：1.1±0.2 對(duì) 1.2±0.1）。與基線相比，兩組身高SDS增加都非常顯著(p＜0.001)，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p = 0.708)。僅包括女性SHOX不足的亞組（n=12）分析得到的結(jié)果與全組（n=14）相似。SHOX不足組和TS組的身高SDS增增加分別為1.2±0.2和1.2±0.1，二者平均數(shù)之間的差異為0.0(p = 0.967)。

    在GH治療期間，兩組平均身高SDS增增加＞1 SDS(圖1)。而且，除1名SHOX不足病人外，所有病人最終身高SDS得到改善，均在基線身高SDS之上，見(jiàn)圖2。

討論

    以GH治療的SHOX不足病人最終身高的回顧性多國(guó)研究證明，最終身高SDS顯著增加，比基線身高增高了1.1SDS，相當(dāng)于7cm左右，與TS病人身高增加1.2 SDS相似，也與文獻(xiàn)報(bào)告的接受類似GH劑量的TS病人的最終身高增加相似。值得注意的是，雖然我們研究中的SHOX不足病人治療時(shí)間短1年，并以約低20%的GH劑量治療，但最終身高的增加與TS病人相似。

    關(guān)于以GH治療的診斷為L(zhǎng)WS或特發(fā)性矮身高（ISS）的SHOX不足病人，追蹤至最終身高的縱斷生長(zhǎng)數(shù)據(jù)資料很少。在觀察期開始時(shí)身高矮的病人達(dá)到最終身高時(shí)仍然矮，有些病人更低于人群正常值范圍。也就是說(shuō)，SHOX不足矮身高病人不能自然趕上生長(zhǎng)而達(dá)到正常的成年身高。這與ISS病人的結(jié)果顯然不同，特別是那些骨齡延遲較多的ISS病人，其中許多病人在青春期趕上生長(zhǎng)而進(jìn)入正常成年身高范圍。GH引起SHOX不足矮身高病人趕上生長(zhǎng)，GH治療導(dǎo)致最終身高SDS顯著增加的證據(jù)說(shuō)明，以GH治療的SHOX不足病人身高的增加可能確實(shí)是GH治療的效果。

    雖然兩組病人的身高增長(zhǎng)相似，但SHOX不足組的骨齡趕上更為迅速。在基線時(shí)兩組骨齡延遲程度相似，但在最終身高時(shí)SHOX不足病人的骨齡比TS組相對(duì)提前，可能是由于青春期開始時(shí)間的組間差異所致。雖然SHOX不足病人一般有正常的青春期發(fā)育，骨齡進(jìn)展適當(dāng)，但TS女孩因性腺發(fā)育不全引起雌性激素分泌不足而青春期延遲。因本文的回顧性研究性質(zhì)，不能了解與SHOX不足病人比較，TS病人雌性激素缺乏降低骨成熟度的作用程度。然而，與TS病人的治療效果相比，在SHOX不足組觀察到的骨齡趕上（由基線延遲1.5歲到最終身高年齡時(shí)的基本一致）似乎并未損害GH治療對(duì)最終身高的有益作用。

    本研究中的SHOX不足病人的身高更矮，可能反映了與確認(rèn)病人方法有關(guān)的選擇偏差，其中大部分病人有LWS臨床表現(xiàn)。與我們的研究結(jié)果不同，Rappolod et al.的大樣本研究報(bào)告，與SHOX不足病人比較TS病人身高約低25%，提示了除SHOX單倍體不足外，TS病人還存在其它生長(zhǎng)損害機(jī)制。因?yàn)楸疚闹兴蠸HOX不足病人是在治療前證明為SHOX不足，所以， SHOX不足的遺傳學(xué)檢驗(yàn)可能將病人限定了有SHOX缺陷明顯癥狀的LWS表型病人。而且，在SHOX不足病人的GH治療也局限在矮身高更顯著的病人，而與更廣泛地應(yīng)用GH治療被批準(zhǔn)多年的TS適應(yīng)癥的矮身高有很大的不同。

    由于GH治療的結(jié)果，SHOX不足病人最終身高增加達(dá)到了有臨床意義的1.1 SDS(約7cm)，與在TS病人所觀察到的身高增加相似（1.2 SDS）?？傊?，SHOX分子學(xué)診斷的SHOX不足可預(yù)測(cè)未治療的矮身高病人將持續(xù)矮身高，而GH治療可使大部分病人最終身高顯著增加。

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