3. GH治療

3.1. 以GH治療ISS兒童的預(yù)期結(jié)果是什么？

    自1985年以來，許多臨床實驗研究了GH治療ISS的有效性。其中大部分的證據(jù)層次不高，未能夠嚴格遵照臨床實驗的規(guī)則。

    最近的GH治療結(jié)果的評論有Cochrane和Quigley所做的綜述。

3.1.1. 生長速度

    能夠肯定的是，對ISS兒童的GH治療幾乎引起所有兒童第一年生長速度的增加，然后在其后幾年內(nèi)逐漸下降。治療第一年的平均身高生長速度為8-9cm/yr，治療前為4-5cm/yr。甚至在接近替代劑量時（0.66mg/m²/d，約相當(dāng)于25 ug/kg/day）也出現(xiàn)生長速度的加速，但是在較高劑量時更顯著。這些結(jié)果說明，大部分ISS兒童內(nèi)源性GH分泌似乎不足以平衡GH敏感性的下降，可以由替代劑量的GH處理來克服（加上部分別被抑制的自發(fā)GH分泌）。但是，為了取得身高速度的更好效果，特別是對成年身高，需要較高的GH劑量（見下文）。ISS兒童對GH的反應(yīng)似乎與特納綜合癥或SGA兒童非常相似。

3.1.2. 骨齡和青春期發(fā)身的開始與速度

    GH對骨齡增長速度和青春期發(fā)身速度的影響有不同的研究結(jié)果。以30ug/kg/d（每周3次）劑量的隨機化、安慰劑對照研究和英國約50ug/kg/d劑量的隨機化對照研究觀察到對骨齡無影響，這一結(jié)果得到根據(jù)KIGS數(shù)據(jù)庫研究的證實。在比較34ug/kg/d與53ug/kg/d劑量的劑量-反應(yīng)研究中也未看到有使骨齡提前的作用。但更高的劑量可能加快骨骼成熟，如在70ug/kg/d劑量的隨機對照研究中骨齡和青春期開始顯著提前。

3.1.3. 成年身高

    雖然短期生長反應(yīng)的劑量-效果適中，但在將成年身高作為結(jié)果指標時，似乎存在更強的劑量-反應(yīng)關(guān)系。在25至35ug/kg/d 范圍之間的初始劑量治療引起成年身高平均增加3-4cm的效果，即使是在后幾年才增加劑量。這個結(jié)果發(fā)現(xiàn)于僅在以相當(dāng)于30 ug/kg/d的劑量、每周3次的安慰劑對照研究和使用歷史對照或?qū)φ昭芯恐小Ｓ幸豁椦芯可踔撂岢?，成年身高可能低于自然生長所應(yīng)達到的成年身高。

    由開始至接近成年身高期間，使用約50 ug/kg/d劑量的所有研究證明了平均成年身高的增長在7cm左右。其中有一項劑量-效果(53ug/kg/d 對 34ug/kg/d)的隨機化研究，其它的研究僅使用了一種劑量方案。53ug/kg/d 的劑量相當(dāng)于或稍高于美國對GHD應(yīng)用的劑量，但比許多國家規(guī)定的、依理論計算的GHD替代劑量高1.5-2倍。也相當(dāng)于特納綜合癥和慢性腎衰竭所普遍使用的劑量。對ISS成年身高的效果與對特納綜合癥的成年身高效果相似，如果在兒童期中期或后期開始治療也與SGA兒童的效果相似或稍低。來自國家協(xié)作生長研究（NCGS）的報告表明，ISS兒童近成年身高與GH缺乏病人相似。

    值得注意的是，與治療期間保持34ug/kg/d 的劑量相比，第一年以34ug/kg/d 的劑量，然后增加到53ug/kg/d 的劑量并未導(dǎo)致更高的成年身高。同樣，對生長反應(yīng)不良兒童治療一年后將24ug/kg/d 劑量成倍增加到47ug/kg/d，也未引起有臨床意義的成年身高的增高。因此，初始劑量是臨床引起較高成年身高的關(guān)鍵。

    迄今為止，還沒有安慰劑對照實驗，甚至沒有研究最有效治療方案(50ug/kg/d)長期效果的未治療對照實驗。而且，實際上所有研究中兒童的平均年齡相當(dāng)大，追蹤研究中也有相當(dāng)數(shù)量的丟失，在理論上可能產(chǎn)生選擇性偏差。相反，在一項研究中，目的-治療分析得出了每種方案有類似結(jié)果的結(jié)論。使用其它的統(tǒng)計學(xué)方法也證明，盡管追蹤有相當(dāng)多的丟失，但選擇性的偏差很小。

3.1.4. 管理機構(gòu)對GH治療的注冊與批準

    2003年，Eli Lilly公司根據(jù)下述兩項研究提出申請，在FDA最先注冊了對ISS的GH治療：（1）相對低劑量(0.22mg/kg/wk)、每周3次，其效果約3cm的安慰劑對照研究；（2）證明較高劑量(53ug/kg/d)比低劑量方案顯著更有效（約4cm）的長期劑量-反應(yīng)研究，估計較高劑量的總效果約7cm。

    第二個FDA注冊的是Genentech公司，依據(jù)于其所進行的兩項研究。在使用0.3mg/kg/wk (43ug/kg/d)劑量的關(guān)鍵研究中，估計的最終身高增高為5.2-6.0cm，但可能低估了效果，因為50%的兒童每周接受3次注射，這是一種非最佳治療方案。第二項研究來自于售后服務(wù)計劃的數(shù)據(jù)，也顯示了類似的結(jié)果。

3.1.5. GH劑量的修正

    某些研究報告了較高GH劑量(70ug/kg/d)導(dǎo)致青春期發(fā)身較早開始的可能性，提出50ug/kg/d 可能接近于最佳劑量。但其它的研究表明較高劑量(100ug/kg/d 以上)下青春期發(fā)育沒有變化，很可能存在很大的個體變異性。

    最近提出的另一種方案是采用滴定法確定GH劑量，其目標為使IGF-I保持在正常范圍的上限，而同時又有最佳的生長速度，然后使IGF-I水平保持在正常范圍的中間。最近，一項對照研究比較了使血漿IGF-I水平在 0 SDS或 +2 SDS的滴定法GH劑量方案，并與保守的固定劑量(40ug/kg/d)進行了比較（見3.4段）。

3.1.6. 對身體組成的影響

    GH劑量不僅影響身高，而且也影響身體組成。一般情況下，瘦體重增長大于脂肪組織，軀干脂肪的下降多于外周脂肪，骨的礦物質(zhì)密度也增加。在男性青少年，4個月的GH補充導(dǎo)致肝葡萄糖生成和空腹胰島素水平的增加、瘦體重增長和脂肪組織減少、心血管血脂水平的改善。

3.1.7. 對心理狀態(tài)的影響

    有兩項關(guān)于社會功能與行為得到改善的研究。第一項研究證明了兒童行為量表（CBCL）幾個方面的重要性，但因方法學(xué)問題而對結(jié)果的可靠性提出了質(zhì)疑。第二項研究報告了安慰劑對照研究的結(jié)果，作者得出的結(jié)論為，在ISS兒童以GH治療幾年后行為問題減少，未對心理適應(yīng)性的變化產(chǎn)生損害，但是應(yīng)當(dāng)注意到開始治療前的治療組和對照組與標準化樣本之間無差異。此外，在第四年時樣本丟失很多，也未檢驗身高增長、身高SDS變化與心理學(xué)終點得分之間的相關(guān)。

    其它的GH治療研究證明對心理學(xué)變量的影響很小。例如，GH治療（無GnRHa）對社會感應(yīng)性、行為問題、自尊心、對身體外觀的感知、個性以及認知功能/學(xué)習(xí)能力無顯著性影響。有一項研究顯示，兒童自己報告的生活質(zhì)量有某些方面的下降。盡管每天的注射和定期去診所進行復(fù)查，但大部分父母和兒童報告對治療的感受是正面的。

    僅少數(shù)研究報告了GH治療對年輕成年人生活質(zhì)量的影響。在一項對GH治療ISS個體的追蹤研究中，與未治療的對照組（歷史）相比，兩組都有正常的生活質(zhì)量。大部分治療的個體稱他們對GH的治療感到滿意，如果他們的孩子需要將也愿意治療。

3.2． 影響生長反應(yīng)（第一年和成年身高）的主要因素有哪些？

    從GH治療的早期開始，臨床研究人員就一直在治療前或是在治療的前幾個月所搜集的參數(shù)中尋找生長反應(yīng)的預(yù)測因素。在大部分研究中病人的數(shù)量不足以做出有力的結(jié)論，而且常常沒有成年身高的數(shù)據(jù)。

3.2.1. 根據(jù)年齡、劑量和生長學(xué)參數(shù)的預(yù)測模型

    在所有的研究中，都觀察到了短期和長期生長反應(yīng)所存在的個體間變異。這些變異的一部分可能反映了GH敏感性的差異，但也有一部分可能由結(jié)果指標不完善所引起。

    在國際上注冊跟蹤的256名ISS兒童的大樣本中，多元線性回歸分析顯示由四個變量可預(yù)測治療第一年的生長反應(yīng)，即年齡、GH劑量、身高SDS減父母身高中值SDS和體重SDS。

    這種4參數(shù)模型可解釋生長反應(yīng)變異的39%。在4個預(yù)測因素中年齡最為重要，占可變性的21%，然后是GH劑量（11%），體重SDS（4%）和身高不足（身高減父母身高中值，4%）。因為身高SDS與體重SDS高度相關(guān)(R² = 0.93; p < 0.0001)并且預(yù)測價值較低而未包括。因此年齡越小、GH劑量越大，治療第一年的生長反應(yīng)就越大。

    成年身高SDS和基線之上的身高SDS增長都與t化殘差（例如，每名受試者身高速度觀察值與預(yù)測值之差除以標準誤）所估價的第一年反應(yīng)速度相關(guān)。但是，對于個體病人來說，預(yù)測所解釋的變異太低了。

3.2.2. 基礎(chǔ)生長學(xué)、生化、放射學(xué)和遺傳學(xué)指標

    除了GH劑量，所報告的治療開始時不同的預(yù)測變量，包括有年齡、開始身高SDS、治療前身高速度、靶身高減開始身高SDS、GH濃度積分、對刺激試驗的最大GH反應(yīng)、血清IGF-I和IGFBP-3、骨齡延遲以及血清I型前膠原氨基末端肽(P1NP)。這些參數(shù)都不是生長反應(yīng)的有效預(yù)測因子（臨床目的），血清GHBP也是如此。

    如果兒童開始治療時的年齡相對較大，對成年身高的效果就較小，而且一般認為，如果在發(fā)身期的青少年開始治療，最終身高效果不能令人滿意。在一項研究中性別對生長反應(yīng)無顯著影響，但在美國青春期前兒童的大樣本中，對于最高劑量GH (100ug/kg/d)，女性表現(xiàn)出的反應(yīng)較低于男性。對于GH治療后的成年身高，開始治療時骨齡延遲較多似乎最終身高增加的最多。

    此外，可能有許多的遺傳因素影響了對GH的反應(yīng)性。例如，導(dǎo)致GHR分子外顯子3缺失（d3）的GHR受體多態(tài)性。在GHD和其它生長疾病兒童中，與某些全長的變異體相比，d3變異體（1或2個拷貝）對GH的反應(yīng)增加，但并非在所有的研究都發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果。在另外一項研究中，d3變異體是ISS兒童IGF-I生成的陽性預(yù)測因素，但不能預(yù)測身高的增加。詳細的信息，讀者可參考最近的綜述。

3.2.3. 關(guān)于治療的生化指標

    GH刺激的循環(huán)IGF-I水平增加已經(jīng)作為短期反應(yīng)的參數(shù)，但其預(yù)測價值卻有限。另外有研究證明，IGF-I的反應(yīng)依賴于內(nèi)源性和外源性的性類固醇以及體脂百分數(shù)。

    在GH治療的第一年，身高速度反應(yīng)與骨堿性磷酸酶和/或III型前膠原氨基末端肽，以及IGF-I生成試驗結(jié)果相關(guān)。最近的一項研究提出，較低的基礎(chǔ)血漿I型前膠原氨基末端肽(P1NP)以及3-6個月后的增長可能是生長反應(yīng)預(yù)測的有效因素。

    在GH缺乏兒童，預(yù)測第一年生長速度的最好模型包括了下述參數(shù)：治療前骨齡延遲除以生活年齡、治療前血清IGF-I水平、治療1個月后尿脫氧吡啶酚水平（骨再吸收指標）和治療3個月后的身高速度，初步的數(shù)據(jù)提示尿脫氧吡啶酚水平也在ISS具有預(yù)測價值。

    也有研究對GH缺乏兒童的總體水和SGA兒童的自由IGF-I進行了類似的觀察。

3.3. 對GH治療的ISS兒童需要進行哪些監(jiān)測（有效性和安全性）？

3.3.1.生長學(xué)的

3.3.1.1 有效性：在追蹤兒童時（通常每3-4個月），重要的是通過觀察生長圖表上的生長情況、計算身高SDS、身高速度（cm或SDS）以及△身高SDS來監(jiān)測。為了得到身高別體重（BMI）和身體組成的資料，有的治療中心測量體重，也有的中心測量坐高。通常每年進行一次骨齡測定，作為骨成熟的指標，可與身高的生長進行比較。

3.3.2. 生化的

3.3.2.1．有效性：治療中許多臨床醫(yī)生每半年或一年測量一次血漿IGF-I水平，來估價順從性和GH敏感性。為了確信治療中甲狀腺功能的正常，開始治療后的3-6個月可測量FT4和TSH，這樣可以適當(dāng)進行生長反應(yīng)的估價。

3.3.2.2. 安全性：在3-6個月后以及其后每年的FT4和TSH測量有助于察覺亞臨床甲狀腺機能減退，因GH增加T4向T3的轉(zhuǎn)換而增加甲狀腺激素的代謝。雖然IGF-I水平增高是否為風(fēng)險因素（例如惡性腫瘤的出現(xiàn)）尚未確定，但應(yīng)以6-12個月的間隔測量IGF-I，以確保水平保持在其年齡的正常范圍之內(nèi)。

    葡萄糖代謝的臨床試驗參數(shù)（空腹血糖、胰島素和血脂）已經(jīng)進行了研究，通常情況下僅表現(xiàn)出空腹胰島素及其對糖負荷反應(yīng)的水平升高。在至今報告的所有研究中HbA1c水平保持穩(wěn)定。例如，根據(jù)對ISS兒童以GH治療(40ug/kg/d)4個月的數(shù)據(jù)與基線相比，空腹肝葡萄糖生成增加和空腹胰島素變化而空腹葡萄糖水平無任何變化。除臨床試驗外，無充足理由來監(jiān)控葡萄糖耐受性，可能肥胖兒童例外。但管理機構(gòu)強調(diào)需要定期檢查血葡萄糖水平。

3.3.3. 臨床的

    在診所追蹤調(diào)查時，病史應(yīng)包括順從性的估價，詢問注射管理者（以及檢查是否在父母的觀察下病人自己注射），以及前幾個月中值得注意的事件，適當(dāng)估價有效性和安全性。在身體檢查時，查看注射部位的皮膚，檢查是否有有纖維化（說明所喜歡的注射部位，可能對吸收有不利影響）。即使沒有GH治療增加血壓的研究報告，但通常也要測量血壓。在報怨頭疼情況下，要請眼科醫(yī)師進行眼底檢查，或可考慮頭部MRI，要查清假腦瘤的懷疑。檢查背部是否有脊柱側(cè)凸征兆，在口腔檢查時臨床醫(yī)生要查看是否有扁桃體肥大。

    也要追蹤青春期發(fā)身的速度（至少每6個月一次 Tanner等級評價）。兩項以往的研究發(fā)現(xiàn)，50ug/kg/d 或30IU/m²/wk劑量的GH對男女青春期發(fā)身開始或青春期發(fā)育速度無影響。另一項研究報告，在8歲開始以70ug/kg/d GH治療的男女孩，青春期發(fā)身開始和骨成熟度加速約1歲左右。

3.3.4. 心理的

    臨床醫(yī)生要努力獲得GH治療兒童對每天注射的反應(yīng)。如果兒童在每次注射時恐慌，可能需要由心理醫(yī)生進行咨詢或暫時停止治療。醫(yī)生也可考慮每年一次重復(fù)估價兒童或青少年對GH治療的贊同，最好是在照料者不在的場合下。

3.4. 可以使用的治療調(diào)整策略有哪些？

    兒科內(nèi)分泌醫(yī)生廣泛使用的治療策略為，應(yīng)用每公斤體重或體表面積m²的標準劑量，并根據(jù)生長反應(yīng)和循環(huán)IGF-I水平進行調(diào)整。生長反應(yīng)不良結(jié)合低水平的IGF-I可能說明了順從困難或可由較高劑量克服的GH抵抗。高水平的循環(huán)IGF-I結(jié)合良好生長反應(yīng)，可能需要下調(diào)劑量。也可以使用更嚴謹?shù)姆椒ǎ鶕?jù)IGF-I水平來滴定GH濃度。如上所述，這個概念在臨床實驗中得到了檢驗，最近報告了2年的結(jié)果，也有關(guān)于這個問題的評論。

    如果IGF-I被滴定到0SDS，生長反應(yīng)與40ug/kg/d 固定劑量的方案相似，在平均數(shù)周圍的分布也相似。滴定GH使IGF-I達到+2SDS，研究組的兒童治療2年的身高SDS變化為1.6，顯著高于其它兩組（+1.0至1.1），但在GH劑量更高時(>2.5倍)不同，有非常寬大的范圍(20–346ug/kg/d)。對骨齡和青春期發(fā)身發(fā)育的長期影響尚不了解。迄今為止，IGF-I滴定的理論優(yōu)點尚未由經(jīng)驗數(shù)據(jù)所證實。

3.5. 何人、何時應(yīng)增加青春期調(diào)節(jié)藥物？

    雖然尚無正式的證明，但普遍認為在青春期開始后僅以GH治療可能無效。目前的數(shù)據(jù)提示，增加GnRHa或其它抑制性類固醇對生長板作用的藥物可能擴增GH的效果。因此，在青春期初期預(yù)測成年身高<-2 SDS的ISS青少年可能是這種聯(lián)合治療的候選者。如果決定采用，應(yīng)當(dāng)盡可能早地開始治療。

    最近，對GnRHa+GH治療幾種疾病的效果進行了評論。雖然實驗數(shù)據(jù)（(KIGS, NCGS)未能證明GH與GnRHa聯(lián)合治療有益于成年身高，但應(yīng)注意到，其樣本是異類的，主要由GH缺乏病人所組成。其它關(guān)于聯(lián)合治療效果的研究（非對照的）報告，預(yù)測最終身高的增長在-0.5-10cm之間，但樣本太小不能真實估價效果的大小和置信區(qū)間。例如，一項對青春期相對較早的ISS女孩，比較僅GH或GH+GnRHa治療的前瞻性研究顯示，兩種方案均增加了成年身高，但聯(lián)合治療似乎更為有效。許多研究有GnRH治療時間過短或GH治療過早終止的不足。僅有一項隨機化、對照實驗研究，對ISS和IUGR兒童進行了GH+GnRHa治療3年與未治療的比較，聯(lián)合治療組的成年身高增加約5cm，在停止治療時在50%左右的兒童評價了對PAH（預(yù)測的成年身高）的效果。在兩項對青春期較早的矮身高收養(yǎng)女孩的隨機化研究中，當(dāng)GnRHa+GH與僅GnRHa治療比較時也觀察到了類似的結(jié)果，2-3年后聯(lián)合治療組平均成年身高增加了3-8cm。

    根據(jù)積累的證據(jù)，對于成年身高的效果，GnRHa治療持續(xù)時間似乎是重要的。Balducci et al.的研究證明，2年后PAH增加4.4cm，而平均成年身高僅比PAH增加了1.4cm。與此相反，在Pasquino et al.的研究中平均治療時間在4.6年，PAH增加了10.5cm，成年身高增加10cm，僅以GH治療組增加了6.1cm，因此增加GnRHa后的凈增長為4cm。這項研究中無未治療的對照組，在停止GnRHa后繼續(xù)GH治療也可能有重要作用，但是否如此未進行驗證。

    GnRHa治療的目的并不是增加治療第一年的身高，因為與未治療的對照組相比身高SDS相同。這種治療方案的目的僅是將生長的時間擴展幾年，使其能夠達到較高的成年身高。

    關(guān)于對ISS的GH與GnRHa聯(lián)合治療的心理后果，現(xiàn)有資料很少。在一項對青春期較早的收養(yǎng)兒童的研究中，治療對心理良好狀態(tài)無負面影響。在對ISS或SGA兒童青少年GH + GnRHa治療效果的隨機化對照研究中，在治療組未發(fā)現(xiàn)在對照組所觀察到的不同參數(shù)的改善。GH+GnRHa聯(lián)合治療的長期效果（成年身高平均增加5cm）證明對心理功能無負面影響，但也未看到有正面影響。

    治療組的骨礦物質(zhì)密度較低，與在更異類病人組的較早研究相一致。

    顯然，對于GnRHa的應(yīng)用必須強調(diào)其正反兩方面的問題：GH治療的優(yōu)點（短期生長加速）喪失了，缺點卻增加了（青春期發(fā)育延長）。在無充分有效性和安全性的情況下，必須以實驗性來看待這種治療方法，而不應(yīng)看作為是矮身高青少年的靈丹妙藥。如果決定使用，GnRH治療應(yīng)至少3-4年，而且GH治療可能應(yīng)持續(xù)到成年身高，以求得最大效果。對ISS男孩聯(lián)合使用的GH+GnRHa或芳香化酶抑制劑方案，初步的研究結(jié)果說明可能增加成年身高。

3.6. GH治療的持續(xù)時間應(yīng)當(dāng)是多少？

    治療1年后，應(yīng)當(dāng)決定是以相同劑量繼續(xù)治療，還是增加劑量，或是停止治療。短期生長反應(yīng)可以身高速度（cm或SDS）和身高SDS變化表示。如2.8段的討論，預(yù)測長期反應(yīng)的界值的準確性是有限度的。如果病人對GH治療的反應(yīng)不良，應(yīng)結(jié)合下述方法評價對GH不良反應(yīng)者：對治療的順從性；以IGF-I水平估價GH劑量的適宜性；最初的GH-IGF軸狀態(tài)診斷，特別是是否存在GH水平正常而IGF-I水平低（原發(fā)性GH缺乏）；IGF-I生成試驗反應(yīng)；生長障礙的其它病因；以及共存疾病或基礎(chǔ)疾病。

    在臨床實驗中，使用在6個月的期間內(nèi)身高速度＜2cm/yr和/或骨齡男>16歲、女>14歲作為停止治療的標準。許多臨床醫(yī)生也使用這種標準。也有些人認為，在身高達到正常范圍（-2SDS以上）時，或是達到參考人群的其它界值（例如，澳大利亞為10th百分位數(shù)）時停止治療。在臨床上，如果兒童達到了滿意的身高或是因其它原因要停止治療時，病人可能停止的較早。

3.7. 可能的副作用是什么？

3.7.1. 短期的

    到目前為止，GH治療似乎是非常安全的，至少是在治療期。在對照研究中以及在藥物學(xué)監(jiān)督計劃(KIGS, NCGS)中都未發(fā)現(xiàn)嚴重副作用。尚無外周水腫、胰腺炎或良性顱內(nèi)高血壓的案例報告，其它嚴重副作用的發(fā)生率較低：股骨骺滑脫出現(xiàn)率0.04%，碳水化合物代謝改變0.07%。

    在一項對照研究中，高劑量GH對心血管功能無影響。

3.7.2 長期的

    GH對碳水化合物代謝的可能影響，以及GH、IGF-I與各種瘤之間的關(guān)系強調(diào)了需要連續(xù)監(jiān)視GH的安全性。關(guān)于葡萄糖代謝，尚無對接受GH治療的ISS成年人與未治療對照組的研究。在以前GH治療的SGA成年人證明了2型糖尿病和代謝綜合癥的風(fēng)險因素?zé)o差異。

    GH影響瘤形成的可能性依據(jù)于體外IGF-I刺激瘤細胞生長的實驗室結(jié)果、肢端肥大癥某些瘤的發(fā)生率增加，特別是腸瘤、以及瘤發(fā)生率與血漿IGF-I水平相關(guān)的流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)。

    為進一步了解這一問題，最近已有許多的綜述文獻。有人建議，通過癌癥注冊進行安全連續(xù)的監(jiān)督。GH+GnRHa聯(lián)合治療的一種可能副作用是骨礦物質(zhì)密度下降，這一觀察結(jié)果來自于GHD和非GHD不同種類病人組的一項研究，以及ISS或SGA青少年對照實驗研究。這個結(jié)果是否應(yīng)在其它ISS兒童青少年的隨機對照實驗研究中得到證實仍然不清楚。

    在GHD病人，GH和GnRHa聯(lián)合治療對骨礦物質(zhì)密度的影響僅是暫時的。

3.7.3. 推薦治療后的跟蹤內(nèi)容是什么？

    至今，兒童和青少年接受GH治療的ISS受試者大都未跟蹤至成年。有人提出，為了發(fā)現(xiàn)長期副作用應(yīng)當(dāng)進行長期的跟蹤，重點是瘤的發(fā)生率和代謝性副作用。但是，實施起來是困難的，關(guān)于是否應(yīng)這樣做尚無共識。跟蹤的主要問題包括糖尿病和惡性腫瘤。GH治療4個月后去脂體重增加和體脂%下降，因而跟蹤停止GH之后的身體組成也可能是感興趣的方面。因GH后4個月空腹膽固醇、LDL、LDL/HDL比例下降，所以在停止后可檢查這些指標的變化。

3.8. 我們所關(guān)注的成本/益處數(shù)據(jù)的缺乏

3.8.1 經(jīng)濟的

    關(guān)于ISS治療的經(jīng)濟問題，生物合成的GH無疑是昂貴的。20年前，一名30kg的兒童每年的費用約為$US 19,000，一般ISS兒童由兒童期中期至成年的費用約為$US 100,000–150,000。在一篇最近的社論中，計算的費用為$40/mg，治療矮身高的每年費用由$5000至$40,000，相當(dāng)于3700–30,000歐元。以50ug/kg/d 的推薦劑量，估計增加每cm的費用為$27,200–54,400 (20,000–40,000歐元)。為更詳細地了解，讀者可參考系統(tǒng)的綜述和臨床效果與費用的經(jīng)濟學(xué)評價。

    有一項研究使用了決策模型，對以GH治療5年的一組10歲的青春期前ISS男孩進行了費用-效益分析，并與未治療兒童比較。主要的結(jié)果指標包括，每名兒童費用的增加，每名兒童生長的增加以及最終身高每增長1英寸的費用。在與未治療比較的基礎(chǔ)案例分析中，，估計增加的GH治療ISS費用-效益比為52,634美元/英寸(2.54 cm)，相當(dāng)于15,237歐元/cm,或根據(jù)身高生長增加1.9英寸（4.8cm）計算每名兒童99,959美元(73,500歐元)。如果平均成年身高的增加為7cm，那么這數(shù)字將為36,270美元/英寸(10,500歐元/cm)。關(guān)于GH的費用，最近的“生物仿制藥物”已經(jīng)進入市場，據(jù)說其價格較低。

3.8.2 生活質(zhì)量與成年身高增長的效用

    僅有兩項研究試圖以“效用”一詞來確立與矮身高有關(guān)的生活質(zhì)量。使用“博弈”和“時間交換”法，估計生活質(zhì)量的下降在4%，與在特納綜合癥、GHD和腎衰竭病人所發(fā)現(xiàn)的百分數(shù)相似。但是成年身高增加了7cm的效用有多少仍未確定。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，治療與未治療的年輕的ISS成年人之間效用指標無差異。

    在最近的幾十年中，許多討論會報告和編輯社論發(fā)表了對于“我們應(yīng)當(dāng)治療特發(fā)性矮身高兒童嗎？”問題的討論，在國際會議上也組織了幾次辨論。雖然某些人愿意以yse或no來簡單回答這一問題，但我們提議更有區(qū)別的和個別對待的方法可能更加有益。

3.8.3. 決策中的兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的責(zé)任

    就我們的看法，兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的主要任務(wù)是搜集GH治療有效性（所有方面，生物醫(yī)學(xué)的和心理學(xué)的）和副作用的證據(jù)。匯集這些數(shù)據(jù)并進行適當(dāng)評論，然后進行決策。首先，應(yīng)在診所對尋求矮身高的醫(yī)學(xué)建議的兒童及其父母進行GH治療可能性的咨詢服務(wù)。

    第二，可在地區(qū)或國家的兒科內(nèi)分泌專業(yè)團體內(nèi)作出治療指導(dǎo)意見的決定。第三，政府部門和保險公司按照其它衛(wèi)生保健的社會約束條件和必要性，作出ISS兒童預(yù)期收益的GH藥物償付是否值得財務(wù)投入的決定。在第一和第二個決定中，兒科內(nèi)分泌醫(yī)生直接介入，在第三個決定中，最好與他們商議，他們的建議對與決策的影響可能較小，也可能較大。

3.8.4. 臨床機構(gòu)對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的分析

    在前面幾段中，分析了目前關(guān)于有效性和可能副作用的資料。美國FDA在2003年批準了ISS的GH治療，但保險公司和衛(wèi)生保健組織并未普遍給以償付。在某些其它國家也已注冊了ISS的GH治療，但其它大部分國家注冊仍然在評論之中。目前，美國大部分第三方付款人規(guī)避包括ISS的GH治療。在歐洲的某些國家，應(yīng)得權(quán)益與批準生效同時開始，情況可能是不同的。

    那么在臨床上如何處理這些證據(jù)呢？根據(jù)我們的經(jīng)驗，在適當(dāng)?shù)脑\斷步驟后（包括GH不足可能是限速因素的可能性估計），關(guān)于社會心理應(yīng)激和應(yīng)對能力的程度，個體案例反應(yīng)的預(yù)測變量，以及現(xiàn)有有效性和副作用臨床證據(jù)的充分解釋（包括財務(wù)問題）的全面清單，通常會使兒童、父母和臨床醫(yī)生之間對遵循的治療策略產(chǎn)生一致的意見。如果兒童、父母和臨床醫(yī)生都承認兒童可能充分受益于GH治療，完全接受已知的治療下降趨勢和可能的未知長期副作用，那么，兒童是否能夠得到治療就將依賴于地方或國家的態(tài)度了（在某些國家依賴于父母資金來源）。但在許多的情況下，會診的結(jié)果可能是最終身高的增加不值得多年每天注射的麻煩，并與需要許多醫(yī)生的檢查和未知的長期副作用而聯(lián)合作出的決定。

    仍然有限的證據(jù)和不確定性，以及倫理方面的分歧，在兒科醫(yī)生和兒科內(nèi)分泌醫(yī)生中存在不同的看法。國家和衛(wèi)生系統(tǒng)機構(gòu)的財力可能也影響ISS兒童適合GH治療的決策。在對兒科內(nèi)分泌醫(yī)生所進行的調(diào)查的確顯示出實踐和看法有很大的不同。國際大數(shù)據(jù)庫也表現(xiàn)出了類似的狀況。

    臨床醫(yī)生具有服務(wù)于病人最大利益的責(zé)任，并要擔(dān)當(dāng)病人的辯護者。作為地區(qū)或國家衛(wèi)生機構(gòu)的顧問，臨床醫(yī)生可概述ISS治療的正反兩方面的問題，為其它人決定這種治療是否能夠好于所有年齡上的其它所有類型的治療?？赡苤辽傩枰?，像對ISS做所的那樣，以同樣清楚的方式仔細考察其它醫(yī)學(xué)治療

3.9. 如何確定無反應(yīng)性以及對其如何處理？

    因為ISS兒童對GH的反應(yīng)是連續(xù)體，所以低（無）反應(yīng)性的確定是武斷的。如前述，已經(jīng)提出治療第一年的身高速度>+1 SDS可認為是合適的，大約類似的身高SDS變化(DHSDS)可能在+0.3至+0.5 SD (依年齡而不同)。但是，應(yīng)當(dāng)注意，短期（1年）反應(yīng)和長期反應(yīng)（4或5年的結(jié)果參數(shù)之一）之間的關(guān)系并不是特別地高，在某些研究中未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。

    在反應(yīng)不良的情況下，應(yīng)首先估價順從性。在監(jiān)督注射GH后測量IGF-I有助于這種估價。在順從良好的情況下，首先要考慮診斷，檢查可能的生長障礙病因。如無其它病因，可增加劑量，同時監(jiān)測IGF-I水平，或停止治療。如果存在GH不敏感性，可以考慮IGF-I治療，雖然除典型的Laron綜合癥之外，尚無其它病人的有效性和安全性資料。

3.10. 對ISS人群的將來研究有那些？（其它藥物？聯(lián)合的？其它后果）

    將來的研究應(yīng)當(dāng)包括三個主要方面：(a) 改善診斷手段，分類為不同的亞群；（b）改進社會心理測試工具、干涉和結(jié)果；（c）對使用附加藥理學(xué)干涉的完全對照研究。

3.10.1. 改善診斷手段和生長反應(yīng)的預(yù)測

    雖然許多研究目的是確定預(yù)測GH治療生長反應(yīng)的因素，但對個體兒童都沒有足夠的預(yù)測能力。更好的了解影響生長的內(nèi)分泌和遺傳因素能夠為預(yù)測提供指標，并在ISS定義內(nèi)更好地定義不同的亞群。另外，血清蛋白特性測量可能提供新的可能性。檢驗預(yù)測模型可靠性的前瞻性研究也是有價值的。

3.10.2. 改進社會心理學(xué)測試手段、干涉和結(jié)果

    應(yīng)當(dāng)發(fā)展能夠應(yīng)用于臨床的測量矮身高社會心理學(xué)影響的更好手段，以及評價干涉研究結(jié)果的手段。也應(yīng)當(dāng)進行心理學(xué)咨詢效果的對照研究，主要集中在改進應(yīng)對策略方面（如何對待威嚇，戲弄，幼稚，拒絕同伴活動，缺乏獨立性或父母的過度保護等）

3.10.3. 應(yīng)用附加藥理學(xué)干涉的完全對照研究

    盡管自第一次開始以GH治療ISS臨床實驗以來已過去許多年了，但是這種治療的許多方面仍然不清楚。首先，至今尚無在兒童期開始、持續(xù)到成年身高、很少退出和丟失、有未治療對照的50ug/kg/d 劑量有效性的大樣本和長期隨機對照研究。因許多國家不對ISS的GH治療給以償付，所以這樣的研究還是可行的。除了對生長和青春期的影響外，還應(yīng)包括社會心理學(xué)結(jié)果參數(shù)（特別是有關(guān)“疾病”的特定問卷），以獲得真實的社會心理益處的認識。關(guān)于GH劑量，需要進行根據(jù)預(yù)測模型的劑量方案與固定劑量的比較研究，來確定這種方法是否是費用-效益更好。在這方面，為更好的費用-效益可研究類似于IGF-I滴定法的方案，設(shè)定與以往不同的IGF-I目標（例如，IGF-I為+1 SDS），根據(jù)治療反應(yīng)中的生長學(xué)參數(shù)滴定GH劑量。

    最近，已經(jīng)可用生物合成的IGF-I來治療嚴重IGF-I缺乏。在IGF-I低水平的ISS兒童，將僅使用GH與僅IGF-I或二者結(jié)合使用進行比較，可了解IGF-I對ISS兒童的可能作用。迄今，所搜集到的主要是關(guān)于IGF-I治療GH不敏感綜合癥兒童的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)說明，合成的IGF-I可促進生長，而且其生長反應(yīng)小于以GH治療的GHD兒童。IGF-I的安全性似乎不如GH那樣良好。對于該問題的進一步討論，讀者可參考最近的幾篇注釋?？赡艿玫街匾畔⒌钠渌芯績?nèi)容為，GH與GnRHa,芳香化酶抑制劑和/或rhIGF-I不同結(jié)合的治療方法。

Recently, biosynthetic IGF-I has become available for treatment of severe IGF-I deficiency. A clinical trial in children with ISS and low IGF-I levels comparing GH alone versus IGF-I alone or the combination of both might produce insight in the role IGF-I can play in children with ISS. So far, mainly data have been collected about IGF-I treatment of children with GH insensitivity syndrome, indicating that growth can be increased by synthetic IGF-I, but also that the growth response is less than that seen in GHD children treated with GH. The safety profile of IGF-I seems to be less favorable than that of GH [267,268]. For further discussion on this topic the reader is referred to several recent commentaries [89,90,268]. Additional studies that could generate important information include various combinations of therapy with GH, together with GnRHa, aromatase inhibitors and/or rhIGF-I.

4. 結(jié)論

    ISS的處理包括，密切關(guān)注矮身高的社會心理學(xué)后果、倫理原則、治療選擇方案與之目的權(quán)衡討論。如果在小年齡上給以約50ug/kg/d 劑量的GH，可以預(yù)期成年身高增加7cm，但對于個體兒童這個預(yù)測，及其對生活質(zhì)量的影響是可變的。應(yīng)當(dāng)仔細監(jiān)測順從性和可能的副作用。如果在青春期開始時身高預(yù)測較低，可考慮增加GnRH類似物，盡管長期效果仍不確定。

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