短時Synacthen(促腎上腺皮質(zhì)激素)刺激試驗評價長期預(yù)測下丘腦-垂體-腎上腺軸的準(zhǔn)確性
前言
在過去的20年中，選擇最適合評價下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary- adrenal，HPA）軸的試驗經(jīng)歷了許多的爭論。傳統(tǒng)上將胰島素耐受實驗（低血糖）試驗（ITT）作為金標(biāo)準(zhǔn)，在很大程度上是由于Plumpton和Besser的研究工作。他們的研究證明，對ITT的皮質(zhì)醇反應(yīng)預(yù)測了對重大腹部手術(shù)的正常皮質(zhì)醇反應(yīng)。但是，ITT具有一定的局限性，試驗強(qiáng)烈，需要醫(yī)務(wù)監(jiān)督，特別是在小年齡兒童和突然發(fā)作疾病或心臟病的成年人可能具有危險性，在某些病例可能達(dá)不到適當(dāng)?shù)牡脱?。在過去的數(shù)年中，曾經(jīng)提出了幾種評價HPA軸的替代試驗，但在大樣本一些研究中，與ITT試驗比較，只有短時Synacthen（促腎上腺皮質(zhì)激素）試驗一致性的證明了良好的敏感性和特異性。這種試驗依據(jù)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）長期分泌不足導(dǎo)致腎上腺萎縮，因此對外源性ACTH刺激反應(yīng)不足，已有研究證實，在對SST的30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)和對ITT的皮質(zhì)醇反應(yīng)之間有極好的相關(guān)。
但是，幾項研究報告對SST和對ITT的皮質(zhì)醇反應(yīng)不一致，某些通過了SST的病人對ITT試驗表現(xiàn)出異常反應(yīng)，所以可能出現(xiàn)SST假陰性的問題。然而，因存在一些影響因素，使得對這些報告結(jié)果的解釋變得復(fù)雜起來，這些因素包括某些研究中人為確定對ITT和SST正常反應(yīng)的界值、皮質(zhì)醇測定的準(zhǔn)確性不同、ITT過于謹(jǐn)慎的傾向、ITT可重復(fù)性的問題、在HPA軸的敏感性迅速改變的臨床狀況下使用SST不當(dāng)（例如最近3周內(nèi)的垂體手術(shù)/中風(fēng)）等。因此，這些研究中的數(shù)據(jù)不足以判斷SST的安全性，安全性只有長期跟蹤已有SST試驗并無糖皮質(zhì)激素治療的病人數(shù)據(jù)才能可靠判斷。
因為SST和ITT之間的不一致大部分出現(xiàn)在對ACTH刺激的皮質(zhì)醇反應(yīng)正常值范圍的下限（文獻(xiàn)中的數(shù)值在 500和650 nmol/l，即18和23 µg/dl)的病人，因這些病人可能存在高假陰性的風(fēng)險，所以研究這一亞組病人的長期臨床結(jié)果特別有臨床意義。為研究這一問題，我們回顧評價了經(jīng)歷過SST而皮質(zhì)醇反應(yīng)低于正常值15th百分位數(shù)、未接受糖皮質(zhì)激素治療的垂體病人。
病人和方法
在1998年1月至2004年12月期間，我們醫(yī)院對748名病人完成了917次SSTs。在我們實驗室，以前對正常人確定的對高劑量促腎上腺皮質(zhì)激素的30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)的5th百分位數(shù)為550 nmol/l (19.6 µg/dl)，作為通過試驗的界值，不需要糖皮質(zhì)激素替代治療。在臨床中，在正常反應(yīng)的2.5th和5th百分位數(shù)（510–550 nmol/l，即18.2–19.6 µg/dl)之間的病人，可安全地限制常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，但謹(jǐn)慎起見，建議這些病人在并發(fā)疾病時要服用應(yīng)激劑量的皮質(zhì)醇。對于小于510nmol/l的30-分鐘皮質(zhì)醇值為無反應(yīng)，必須給以正規(guī)氫化可的松替代治療。
614名病人的711次SSTs試驗中30-分鐘皮質(zhì)醇水平達(dá)到了510nmol/l以上（范圍510-1992 nmol/l)，178名病人的30-分鐘反應(yīng)在正常反應(yīng)的2.5th和15th百分位數(shù)之間（510和635 nmol/l，即18.2和22.7 µg/dl)，符合本研究的條件。這178名病人的基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇濃度中位數(shù)為298 nmol/l (10.6 µg/dl)，范圍134–554 nmol/l (4.8–19.8 µg/dl)，顯著高于（P<0.001）未通過SST試驗的 134名病人基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度[157 (<20–461) nmol/l；5.6 (<0.7–16.5) µg/dl]。
在最后的分析中，因錯誤記錄排除20名病人，因后來無下丘腦-垂體-腎上腺疾病證據(jù)排除10名，在最后的分析中包括了148名病人。98名病人30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)達(dá)到551至635 mmol/l之間，50名在510至550 mmol/l之間。在表1報告了進(jìn)行SST的臨床病癥。除1名以前成功摘除ACTH巨腺瘤病人外，所有垂體瘤病人都有巨腺瘤。我們垂體門診以規(guī)律的間隔追蹤所有病人，評價綜合癥或腎上腺皮質(zhì)功能不全臨床癥狀，以及應(yīng)對并發(fā)疾病的能力，并記錄。由出院時至完成術(shù)后SST（通常在6周后）期間以20-30mg/d氫化可的松對垂體手術(shù)病人經(jīng)驗性治療。雖然我們要求在SST前中止6周的雌性激素治療，但試驗的23名病人中19名病人在以雌性激素替代治療或口服避孕藥（4名）。但術(shù)后的女性病人均未使用雌性激素。
在0.900至1200之間肌肉注射合成ACTH1-24（Synacthen 250 µg）進(jìn)行SST。搜集基線和30分鐘時的血樣，測量皮質(zhì)醇。在以氫化可的松治療的病人，在試驗前停用24小時。對急性垂體損傷病人（手術(shù)和中風(fēng)），SST至少延遲4周，以使HPA軸適應(yīng)新水平的ACTH。
使用化學(xué)發(fā)光免疫法測定樣本皮質(zhì)醇，血清皮質(zhì)醇濃度68和970nmol/l之間，測定間的不精確性小于10%。
統(tǒng)計學(xué)
結(jié)果以中位數(shù)和范圍表示。應(yīng)用以前在正常受試者確定的對高劑量SST的30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)的不同百分位數(shù)。使用STATA軟件包（8.0版）分析。
結(jié)果
分析的148名病人年齡中位數(shù)為41歲（15-85歲），追蹤持續(xù)時間4.2年（4個月-7年），140名病人（95%）追蹤1年以上。在手術(shù)后6周（中位數(shù)，范圍4周-6個月）、放射治療后41個月（中位數(shù)，范圍9個月-20年）進(jìn)行SST。
140名病人無重復(fù)試驗，在追蹤期間都未出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素缺乏特征表現(xiàn)。54名病人重復(fù)進(jìn)行了SST試驗，癥狀和結(jié)果見表2.
在接受雌性激素替代治療的23名病人中，11名在中止了雌性激素后進(jìn)行了重復(fù)試驗。4名病人在干涉期進(jìn)行放射治療，其中1名未通過SST（放射治療后32個月）；7名病人為常規(guī)試驗，并均通過了試驗。其余12名在追蹤期間（中位數(shù)4年，范圍1-7年）均未變現(xiàn)出腎上腺功能減退癥狀。
3名病人因與腎上腺疾病無關(guān)的其它原因在追蹤期間死亡，1名死于充血性心力衰竭，1名因腦血管意外事件，第3名因心肌梗死。由門診記錄、與家庭通信或與家庭醫(yī)生電話聯(lián)系確證，因記錄錯誤而排除的20名病人均健在，均未以糖皮質(zhì)激素替代治療。
皮質(zhì)醇反應(yīng)大于550nmol/l（19.6ug/dl，n=98）的病人
5名病人第一次通過了SST試驗，但后來發(fā)現(xiàn)腎上腺功減退，其中4名在重復(fù)垂體手術(shù)或放射治療后，4名病人均無癥狀，第5名病人的病例如下：
案例1. 1名32歲婦女，在繼發(fā)性閉經(jīng)和不育檢查中發(fā)現(xiàn)空蝶鞍。在0900進(jìn)行SST，皮質(zhì)醇由189nmol/l升高到560nmol/l（6.8-20ug/dl）。除促性腺激素分泌不足外，也存在TSH分泌不足和低水平的IGF-I。經(jīng)排卵誘導(dǎo)懷孕，妊娠期和產(chǎn)程無重要事件。產(chǎn)后9個月良好，但開始抱怨疲勞，重復(fù)SST（第一次試驗后2年）表現(xiàn)為由基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平92 nmol/l (3.3 µg/dl) 僅上升到162 nmol/l (5.8 µg/dl)。
皮質(zhì)醇反應(yīng)在510-550nmol/l(18.2–19.6 µg/dl; n = 50)的病人
有6名病人在第一次試驗中的反應(yīng)在510-550nmol/l之間，但后來發(fā)現(xiàn)這些病人的反應(yīng)不足510nmol/l，范圍在30–476 nmol/l (1.1–17 µg/dl)，其中3名重復(fù)垂體手術(shù)或放射治療，但都無癥狀。其余3名病人的病例如下：
案例2. 1名53歲的男子在非功能性垂體腺瘤切除術(shù)后8周進(jìn)行了SST，皮質(zhì)醇水平由173nmol/l增長到541nmol/l(6.2至19.3 µg/dl)。6個月后因下呼吸道感染住院，也發(fā)現(xiàn)血清鈉130mmol/l(正常, 135–145 mmol/l)。在重復(fù)SST中未能通過，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇240nmol/l(8.6 µg/dl)，30分鐘皮質(zhì)醇413nmol/l(14.8 µg/dl)，對氫化可的松替代治療反應(yīng)良好。
案例3. 1名39歲婦女在治療眼動脈瘤的頸內(nèi)動脈氣球阻塞后，存在小面積的垂體梗死磁共振成像表現(xiàn)。4周后SST，皮質(zhì)醇水平由416nmol/l升高到534nmol/l (14.9到19.1 µg/dl)，其它垂體激素檢查正常。6個月后重復(fù)SST，皮質(zhì)醇由392nmol/l升高476nmol/l(14到17 µg/dl)，病人無癥狀。她開始服用氫化可的松5mg，每日兩次，但后來因體重增長和無益而自己停止治療，至今仍然良好。
案例4. 1名24歲的女子在非功能性垂體腺瘤切除后6周進(jìn)行過SST，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平516nmol/l(18.4 µg/dl)，30-分皮質(zhì)醇525nmol/l(18.8 µg/dl)。該病人有促性腺激素、TSH和加壓素分泌不足和低血清IGF-I濃度。很據(jù)SST反應(yīng)的特性，懷疑其試驗前服用了氫化可的松的。因為這名病人有嚴(yán)重的垂體疾病，所以為小心起見，決定以氫化可的松處理。3年后重復(fù)SST，皮質(zhì)醇水平由檢測不到的基礎(chǔ)水平升高到刺激后的30nmol/l(1.1 µg/dl)。
討論
我們的結(jié)果說明，在臨床中使用高劑量SST能夠很好地排除繼發(fā)性腎上腺抑制，假陰性率很低。在通過試驗（30-分鐘皮質(zhì)醇 > 550 nmol/l)的下丘腦-垂體疾病和可能的ACTH分泌不足病人中，僅1名（案例1）在2年后發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，因為在第一次SST后2年這名病人感覺相當(dāng)好而提示為漸進(jìn)垂體機(jī)能減退。甚至在皮質(zhì)醇反應(yīng)處于異常邊緣 (30-分鐘皮質(zhì)醇在 510至550 nmol/l之間)而認(rèn)為限制常規(guī)氫化可的松治療是安全的病人中，我們也使人信服地證實僅有1例病人（案例2）在應(yīng)激情況下出現(xiàn)顯著糖皮質(zhì)激素分泌不足。已經(jīng)建議該病人在并發(fā)疾病時服用應(yīng)激劑量的氫化可的松，但該病人未能順從。在案例3，雖然未能通過重復(fù)SST試驗，但在無其它垂體激素分泌不足、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度正常和氫化可的松治療無益的情況下，未必有顯著的腎上腺功能減退。在案例4，516nmol/l的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇提示腎上腺功能正常，但在仔細(xì)觀察生化和臨床表現(xiàn)時認(rèn)為可能存在腎上腺皮質(zhì)功能減退，并進(jìn)行了治療。后兩案例清楚地說明，與其他任何試驗一樣，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地解釋STT，要同時考慮臨床表現(xiàn)和基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度。將臨床結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)時，SST的假陰性不足1%。
因為使用當(dāng)前測定方法再次分析以前研究的樣本得出了類似的測定結(jié)果，所以本研究中皮質(zhì)醇的測定與以前確定SST正常反應(yīng)的測定結(jié)果是一致的（Bayer ACS 180）。但是，我們知道再次分析以前的樣本，因樣本存留時間過長而有一些偏差，在健康受試者重復(fù)原來研究的100次Synacthen試驗也不實際。但對于臨床決策來說，我們認(rèn)為使用的界值是適當(dāng)?shù)摹?/p>
以往關(guān)于高劑量SST臨床結(jié)果的長期安全性的研究僅有1項。Gleeson et al.檢查了63名通過垂體切除術(shù)后的SST試驗，追蹤年限的中位數(shù)為3年（1-10年）。他們報告SST排除ACTH分泌不足的預(yù)測值為97%（兩名病人第一次通過了SST，但在12個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)ACTH分泌不足，無重復(fù)手術(shù)和放射治療情況），僅1名病人無癥狀。我們研究的結(jié)果確證了他們的結(jié)論，SST評價ACTH分泌不足是安全的。
許多研究以ITT作為金標(biāo)準(zhǔn)來確立SST的敏感性和特異性，以大樣本報告的SST敏感性為65-100%。出現(xiàn)相矛盾的數(shù)據(jù)并不奇怪，原因為：大部分研究中ITT和SST試驗通過的界值是人為設(shè)定，ITT有過于謹(jǐn)慎的傾向，因為某些未通過ITT的病人在重大手術(shù)過程中有正常的皮質(zhì)醇反應(yīng)。因此，未通過ITT不一定意味著腎上腺皮質(zhì)功能減退。此外，垂體機(jī)能減退病人ITT試驗的皮質(zhì)醇峰值可重復(fù)性較差，為受試者變異性的41%。即使我們不考慮這些局限性而接受ITT為金標(biāo)準(zhǔn)，大部分研究也都證實了SST假陰性率較低，在4%以下。雖然SST可能偶爾未能察覺輕微的或者說腎上腺皮質(zhì)功能不全邊緣的病人，但是這種存在，特別是并發(fā)疾病過程中腎上腺危機(jī)風(fēng)險的臨床意義尚不清楚。在對試驗的皮質(zhì)醇反應(yīng)處于正常值邊緣時，建議在應(yīng)激情況下服用應(yīng)激劑量的氫化可的松是穩(wěn)妥的。
就象我們的研究一樣，最初通過SST試驗而在后來表現(xiàn)腎上腺功能減退癥狀的病例僅偶然出現(xiàn)。但是，還沒有長期損害結(jié)果，以及診斷為繼發(fā)性腎上腺功能減退時重復(fù)SST試驗的病例報告。甚至ITT也偶爾察覺不到繼發(fā)性腎上腺疾病。有報告強(qiáng)調(diào)了需要保持臨床的警惕性，使病人了解腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和征兆，以便在必要時重復(fù)評價。
在最近幾年中，某些作者使用ITT或甲吡酮作為參照試驗，提出使用低劑量（1ug）SST更敏感而替代高劑量的SST。然而，這些報告未得到其它研究的證實，最近的meta分析表明兩種劑量有類似的診斷效果。臨床實踐中低劑量SST的應(yīng)用少于高劑量SST，并因需要250ug劑量瓶的稀釋而有劑量錯誤的傾向。
臨床醫(yī)生應(yīng)了解SST試驗的某些限度。在垂體急性損害后的早期，例如手術(shù)或中風(fēng)，不應(yīng)做這種試驗，以保證有充分的時間（至少3周）使腎上腺恢復(fù)。應(yīng)當(dāng)應(yīng)用30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)來確定正常性，而不是延長的60分鐘。正常界值依賴于測定方法，因此每實驗室應(yīng)根據(jù)正常對照的反應(yīng)來確定。此外，要考慮清晨基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度，因為對即使未通過SST，但基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平在400nmol/l以上時可不必常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，但要建議在并發(fā)疾病情況下應(yīng)當(dāng)服用應(yīng)激劑量的氫化可的松。相反地，當(dāng)試驗正常而基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平較低或低于正常值時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，例如本文報告的案例2那樣。在結(jié)果可疑或出于邊緣水平時可能需要重復(fù)試驗。對于合成 ACTH的變應(yīng)性反應(yīng)問題已經(jīng)出現(xiàn)，對于哮喘病人建議根據(jù)產(chǎn)品說明書進(jìn)行SST試驗。但是，在無可靠數(shù)據(jù)證實對合成ACTH的變應(yīng)性反應(yīng)時，我們的策略是對哮喘和氣道阻塞性病人繼續(xù)使用SST，在20多年5000多次的試驗中，我們尚未見到過敏性事件。我們認(rèn)為對這些病人應(yīng)用SST比ITT更安全。因為雌性激素治療引起皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白的升高，導(dǎo)致較高的血清總皮質(zhì)醇濃度，所以在檢查皮質(zhì)醇儲備前應(yīng)當(dāng)停止服用雌性激素。
是否需要另外細(xì)化特定亞組病人反應(yīng)適當(dāng)?shù)慕缰等杂写芯浚缱≡翰∪?、?qiáng)化治療病人以及原發(fā)性腎上腺疾病的老年/兒童。
總之，高劑量SST用于排除臨床意義的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全是可靠的。我們的經(jīng)驗提示，對于臨床決策來說，真正的假陰性結(jié)果很少。加之簡易、費(fèi)用低和無副作用的優(yōu)點，這種試驗應(yīng)當(dāng)作為疑似繼發(fā)性腎上腺功能不全的首選方法。
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參考文獻(xiàn) 略