短時Synacthen(促腎上腺皮質(zhì)激素)刺激試驗評價長期預(yù)測下丘腦-垂體-腎上腺軸的準確性
前言
在過去的20年中，選擇最適合評價下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary- adrenal，HPA）軸的試驗經(jīng)歷了許多的爭論。傳統(tǒng)上將胰島素耐受實驗（低血糖）試驗（ITT）作為金標準，在很大程度上是由于Plumpton和Besser的研究工作。他們的研究證明，對ITT的皮質(zhì)醇反應(yīng)預(yù)測了對重大腹部手術(shù)的正常皮質(zhì)醇反應(yīng)。但是，ITT具有一定的局限性，試驗強烈，需要醫(yī)務(wù)監(jiān)督，特別是在小年齡兒童和突然發(fā)作疾病或心臟病的成年人可能具有危險性，在某些病例可能達不到適當?shù)牡脱恰Ｔ谶^去的數(shù)年中，曾經(jīng)提出了幾種評價HPA軸的替代試驗，但在大樣本一些研究中，與ITT試驗比較，只有短時Synacthen（促腎上腺皮質(zhì)激素）試驗一致性的證明了良好的敏感性和特異性。這種試驗依據(jù)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）長期分泌不足導(dǎo)致腎上腺萎縮，因此對外源性ACTH刺激反應(yīng)不足，已有研究證實，在對SST的30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)和對ITT的皮質(zhì)醇反應(yīng)之間有極好的相關(guān)。
但是，幾項研究報告對SST和對ITT的皮質(zhì)醇反應(yīng)不一致，某些通過了SST的病人對ITT試驗表現(xiàn)出異常反應(yīng)，所以可能出現(xiàn)SST假陰性的問題。然而，因存在一些影響因素，使得對這些報告結(jié)果的解釋變得復(fù)雜起來，這些因素包括某些研究中人為確定對ITT和SST正常反應(yīng)的界值、皮質(zhì)醇測定的準確性不同、ITT過于謹慎的傾向、ITT可重復(fù)性的問題、在HPA軸的敏感性迅速改變的臨床狀況下使用SST不當（例如最近3周內(nèi)的垂體手術(shù)/中風(fēng)）等。因此，這些研究中的數(shù)據(jù)不足以判斷SST的安全性，安全性只有長期跟蹤已有SST試驗并無糖皮質(zhì)激素治療的病人數(shù)據(jù)才能可靠判斷。
因為SST和ITT之間的不一致大部分出現(xiàn)在對ACTH刺激的皮質(zhì)醇反應(yīng)正常值范圍的下限（文獻中的數(shù)值在 500和650 nmol/l，即18和23 µg/dl)的病人，因這些病人可能存在高假陰性的風(fēng)險，所以研究這一亞組病人的長期臨床結(jié)果特別有臨床意義。為研究這一問題，我們回顧評價了經(jīng)歷過SST而皮質(zhì)醇反應(yīng)低于正常值15th百分位數(shù)、未接受糖皮質(zhì)激素治療的垂體病人。
病人和方法
在1998年1月至2004年12月期間，我們醫(yī)院對748名病人完成了917次SSTs。在我們實驗室，以前對正常人確定的對高劑量促腎上腺皮質(zhì)激素的30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)的5th百分位數(shù)為550 nmol/l (19.6 µg/dl)，作為通過試驗的界值，不需要糖皮質(zhì)激素替代治療。在臨床中，在正常反應(yīng)的2.5th和5th百分位數(shù)（510–550 nmol/l，即18.2–19.6 µg/dl)之間的病人，可安全地限制常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，但謹慎起見，建議這些病人在并發(fā)疾病時要服用應(yīng)激劑量的皮質(zhì)醇。對于小于510nmol/l的30-分鐘皮質(zhì)醇值為無反應(yīng)，必須給以正規(guī)氫化可的松替代治療。
614名病人的711次SSTs試驗中30-分鐘皮質(zhì)醇水平達到了510nmol/l以上（范圍510-1992 nmol/l)，178名病人的30-分鐘反應(yīng)在正常反應(yīng)的2.5th和15th百分位數(shù)之間（510和635 nmol/l，即18.2和22.7 µg/dl)，符合本研究的條件。這178名病人的基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇濃度中位數(shù)為298 nmol/l (10.6 µg/dl)，范圍134–554 nmol/l (4.8–19.8 µg/dl)，顯著高于（P<0.001）未通過SST試驗的 134名病人基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度[157 (<20–461) nmol/l；5.6 (<0.7–16.5) µg/dl]。
在最后的分析中，因錯誤記錄排除20名病人，因后來無下丘腦-垂體-腎上腺疾病證據(jù)排除10名，在最后的分析中包括了148名病人。98名病人30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)達到551至635 mmol/l之間，50名在510至550 mmol/l之間。在表1報告了進行SST的臨床病癥。除1名以前成功摘除ACTH巨腺瘤病人外，所有垂體瘤病人都有巨腺瘤。我們垂體門診以規(guī)律的間隔追蹤所有病人，評價綜合癥或腎上腺皮質(zhì)功能不全臨床癥狀，以及應(yīng)對并發(fā)疾病的能力，并記錄。由出院時至完成術(shù)后SST（通常在6周后）期間以20-30mg/d氫化可的松對垂體手術(shù)病人經(jīng)驗性治療。雖然我們要求在SST前中止6周的雌性激素治療，但試驗的23名病人中19名病人在以雌性激素替代治療或口服避孕藥（4名）。但術(shù)后的女性病人均未使用雌性激素。
在0.900至1200之間肌肉注射合成ACTH1-24（Synacthen 250 µg）進行SST。搜集基線和30分鐘時的血樣，測量皮質(zhì)醇。在以氫化可的松治療的病人，在試驗前停用24小時。對急性垂體損傷病人（手術(shù)和中風(fēng)），SST至少延遲4周，以使HPA軸適應(yīng)新水平的ACTH。
使用化學(xué)發(fā)光免疫法測定樣本皮質(zhì)醇，血清皮質(zhì)醇濃度68和970nmol/l之間，測定間的不精確性小于10%。
統(tǒng)計學(xué)
結(jié)果以中位數(shù)和范圍表示。應(yīng)用以前在正常受試者確定的對高劑量SST的30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)的不同百分位數(shù)。使用STATA軟件包（8.0版）分析。
結(jié)果
分析的148名病人年齡中位數(shù)為41歲（15-85歲），追蹤持續(xù)時間4.2年（4個月-7年），140名病人（95%）追蹤1年以上。在手術(shù)后6周（中位數(shù)，范圍4周-6個月）、放射治療后41個月（中位數(shù)，范圍9個月-20年）進行SST。
140名病人無重復(fù)試驗，在追蹤期間都未出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素缺乏特征表現(xiàn)。54名病人重復(fù)進行了SST試驗，癥狀和結(jié)果見表2.
在接受雌性激素替代治療的23名病人中，11名在中止了雌性激素后進行了重復(fù)試驗。4名病人在干涉期進行放射治療，其中1名未通過SST（放射治療后32個月）；7名病人為常規(guī)試驗，并均通過了試驗。其余12名在追蹤期間（中位數(shù)4年，范圍1-7年）均未變現(xiàn)出腎上腺功能減退癥狀。
3名病人因與腎上腺疾病無關(guān)的其它原因在追蹤期間死亡，1名死于充血性心力衰竭，1名因腦血管意外事件，第3名因心肌梗死。由門診記錄、與家庭通信或與家庭醫(yī)生電話聯(lián)系確證，因記錄錯誤而排除的20名病人均健在，均未以糖皮質(zhì)激素替代治療。
皮質(zhì)醇反應(yīng)大于550nmol/l（19.6ug/dl，n=98）的病人
5名病人第一次通過了SST試驗，但后來發(fā)現(xiàn)腎上腺功減退，其中4名在重復(fù)垂體手術(shù)或放射治療后，4名病人均無癥狀，第5名病人的病例如下：
案例1. 1名32歲婦女，在繼發(fā)性閉經(jīng)和不育檢查中發(fā)現(xiàn)空蝶鞍。在0900進行SST，皮質(zhì)醇由189nmol/l升高到560nmol/l（6.8-20ug/dl）。除促性腺激素分泌不足外，也存在TSH分泌不足和低水平的IGF-I。經(jīng)排卵誘導(dǎo)懷孕，妊娠期和產(chǎn)程無重要事件。產(chǎn)后9個月良好，但開始抱怨疲勞，重復(fù)SST（第一次試驗后2年）表現(xiàn)為由基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平92 nmol/l (3.3 µg/dl) 僅上升到162 nmol/l (5.8 µg/dl)。
皮質(zhì)醇反應(yīng)在510-550nmol/l(18.2–19.6 µg/dl; n = 50)的病人
有6名病人在第一次試驗中的反應(yīng)在510-550nmol/l之間，但后來發(fā)現(xiàn)這些病人的反應(yīng)不足510nmol/l，范圍在30–476 nmol/l (1.1–17 µg/dl)，其中3名重復(fù)垂體手術(shù)或放射治療，但都無癥狀。其余3名病人的病例如下：
案例2. 1名53歲的男子在非功能性垂體腺瘤切除術(shù)后8周進行了SST，皮質(zhì)醇水平由173nmol/l增長到541nmol/l(6.2至19.3 µg/dl)。6個月后因下呼吸道感染住院，也發(fā)現(xiàn)血清鈉130mmol/l(正常, 135–145 mmol/l)。在重復(fù)SST中未能通過，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇240nmol/l(8.6 µg/dl)，30分鐘皮質(zhì)醇413nmol/l(14.8 µg/dl)，對氫化可的松替代治療反應(yīng)良好。
案例3. 1名39歲婦女在治療眼動脈瘤的頸內(nèi)動脈氣球阻塞后，存在小面積的垂體梗死磁共振成像表現(xiàn)。4周后SST，皮質(zhì)醇水平由416nmol/l升高到534nmol/l (14.9到19.1 µg/dl)，其它垂體激素檢查正常。6個月后重復(fù)SST，皮質(zhì)醇由392nmol/l升高476nmol/l(14到17 µg/dl)，病人無癥狀。她開始服用氫化可的松5mg，每日兩次，但后來因體重增長和無益而自己停止治療，至今仍然良好。
案例4. 1名24歲的女子在非功能性垂體腺瘤切除后6周進行過SST，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平516nmol/l(18.4 µg/dl)，30-分皮質(zhì)醇525nmol/l(18.8 µg/dl)。該病人有促性腺激素、TSH和加壓素分泌不足和低血清IGF-I濃度。很據(jù)SST反應(yīng)的特性，懷疑其試驗前服用了氫化可的松的。因為這名病人有嚴重的垂體疾病，所以為小心起見，決定以氫化可的松處理。3年后重復(fù)SST，皮質(zhì)醇水平由檢測不到的基礎(chǔ)水平升高到刺激后的30nmol/l(1.1 µg/dl)。
討論
我們的結(jié)果說明，在臨床中使用高劑量SST能夠很好地排除繼發(fā)性腎上腺抑制，假陰性率很低。在通過試驗（30-分鐘皮質(zhì)醇 > 550 nmol/l)的下丘腦-垂體疾病和可能的ACTH分泌不足病人中，僅1名（案例1）在2年后發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，因為在第一次SST后2年這名病人感覺相當好而提示為漸進垂體機能減退。甚至在皮質(zhì)醇反應(yīng)處于異常邊緣 (30-分鐘皮質(zhì)醇在 510至550 nmol/l之間)而認為限制常規(guī)氫化可的松治療是安全的病人中，我們也使人信服地證實僅有1例病人（案例2）在應(yīng)激情況下出現(xiàn)顯著糖皮質(zhì)激素分泌不足。已經(jīng)建議該病人在并發(fā)疾病時服用應(yīng)激劑量的氫化可的松，但該病人未能順從。在案例3，雖然未能通過重復(fù)SST試驗，但在無其它垂體激素分泌不足、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度正常和氫化可的松治療無益的情況下，未必有顯著的腎上腺功能減退。在案例4，516nmol/l的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇提示腎上腺功能正常，但在仔細觀察生化和臨床表現(xiàn)時認為可能存在腎上腺皮質(zhì)功能減退，并進行了治療。后兩案例清楚地說明，與其他任何試驗一樣，應(yīng)當謹慎地解釋STT，要同時考慮臨床表現(xiàn)和基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度。將臨床結(jié)果作為金標準時，SST的假陰性不足1%。
因為使用當前測定方法再次分析以前研究的樣本得出了類似的測定結(jié)果，所以本研究中皮質(zhì)醇的測定與以前確定SST正常反應(yīng)的測定結(jié)果是一致的（Bayer ACS 180）。但是，我們知道再次分析以前的樣本，因樣本存留時間過長而有一些偏差，在健康受試者重復(fù)原來研究的100次Synacthen試驗也不實際。但對于臨床決策來說，我們認為使用的界值是適當?shù)摹?/p>
以往關(guān)于高劑量SST臨床結(jié)果的長期安全性的研究僅有1項。Gleeson et al.檢查了63名通過垂體切除術(shù)后的SST試驗，追蹤年限的中位數(shù)為3年（1-10年）。他們報告SST排除ACTH分泌不足的預(yù)測值為97%（兩名病人第一次通過了SST，但在12個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)ACTH分泌不足，無重復(fù)手術(shù)和放射治療情況），僅1名病人無癥狀。我們研究的結(jié)果確證了他們的結(jié)論，SST評價ACTH分泌不足是安全的。
許多研究以ITT作為金標準來確立SST的敏感性和特異性，以大樣本報告的SST敏感性為65-100%。出現(xiàn)相矛盾的數(shù)據(jù)并不奇怪，原因為：大部分研究中ITT和SST試驗通過的界值是人為設(shè)定，ITT有過于謹慎的傾向，因為某些未通過ITT的病人在重大手術(shù)過程中有正常的皮質(zhì)醇反應(yīng)。因此，未通過ITT不一定意味著腎上腺皮質(zhì)功能減退。此外，垂體機能減退病人ITT試驗的皮質(zhì)醇峰值可重復(fù)性較差，為受試者變異性的41%。即使我們不考慮這些局限性而接受ITT為金標準，大部分研究也都證實了SST假陰性率較低，在4%以下。雖然SST可能偶爾未能察覺輕微的或者說腎上腺皮質(zhì)功能不全邊緣的病人，但是這種存在，特別是并發(fā)疾病過程中腎上腺危機風(fēng)險的臨床意義尚不清楚。在對試驗的皮質(zhì)醇反應(yīng)處于正常值邊緣時，建議在應(yīng)激情況下服用應(yīng)激劑量的氫化可的松是穩(wěn)妥的。
就象我們的研究一樣，最初通過SST試驗而在后來表現(xiàn)腎上腺功能減退癥狀的病例僅偶然出現(xiàn)。但是，還沒有長期損害結(jié)果，以及診斷為繼發(fā)性腎上腺功能減退時重復(fù)SST試驗的病例報告。甚至ITT也偶爾察覺不到繼發(fā)性腎上腺疾病。有報告強調(diào)了需要保持臨床的警惕性，使病人了解腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和征兆，以便在必要時重復(fù)評價。
在最近幾年中，某些作者使用ITT或甲吡酮作為參照試驗，提出使用低劑量（1ug）SST更敏感而替代高劑量的SST。然而，這些報告未得到其它研究的證實，最近的meta分析表明兩種劑量有類似的診斷效果。臨床實踐中低劑量SST的應(yīng)用少于高劑量SST，并因需要250ug劑量瓶的稀釋而有劑量錯誤的傾向。
臨床醫(yī)生應(yīng)了解SST試驗的某些限度。在垂體急性損害后的早期，例如手術(shù)或中風(fēng)，不應(yīng)做這種試驗，以保證有充分的時間（至少3周）使腎上腺恢復(fù)。應(yīng)當應(yīng)用30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)來確定正常性，而不是延長的60分鐘。正常界值依賴于測定方法，因此每實驗室應(yīng)根據(jù)正常對照的反應(yīng)來確定。此外，要考慮清晨基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度，因為對即使未通過SST，但基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平在400nmol/l以上時可不必常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，但要建議在并發(fā)疾病情況下應(yīng)當服用應(yīng)激劑量的氫化可的松。相反地，當試驗正常而基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平較低或低于正常值時應(yīng)當謹慎，例如本文報告的案例2那樣。在結(jié)果可疑或出于邊緣水平時可能需要重復(fù)試驗。對于合成 ACTH的變應(yīng)性反應(yīng)問題已經(jīng)出現(xiàn)，對于哮喘病人建議根據(jù)產(chǎn)品說明書進行SST試驗。但是，在無可靠數(shù)據(jù)證實對合成ACTH的變應(yīng)性反應(yīng)時，我們的策略是對哮喘和氣道阻塞性病人繼續(xù)使用SST，在20多年5000多次的試驗中，我們尚未見到過敏性事件。我們認為對這些病人應(yīng)用SST比ITT更安全。因為雌性激素治療引起皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白的升高，導(dǎo)致較高的血清總皮質(zhì)醇濃度，所以在檢查皮質(zhì)醇儲備前應(yīng)當停止服用雌性激素。
是否需要另外細化特定亞組病人反應(yīng)適當?shù)慕缰等杂写芯?，例如住院病人、強化治療病人以及原發(fā)性腎上腺疾病的老年/兒童。
總之，高劑量SST用于排除臨床意義的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全是可靠的。我們的經(jīng)驗提示，對于臨床決策來說，真正的假陰性結(jié)果很少。加之簡易、費用低和無副作用的優(yōu)點，這種試驗應(yīng)當作為疑似繼發(fā)性腎上腺功能不全的首選方法。
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參考文獻 略