在眾多兒科疾病中鑒別出了生長(zhǎng)激素不敏感性的存在。目前，在對(duì)這些疾病的治療中，以促進(jìn)生長(zhǎng)為目的的有效治療受到無(wú)重組IGF-I供給的阻礙。雖然高劑量人生長(zhǎng)激素治療可能促進(jìn)輕度生長(zhǎng)激素不敏感性病人的生長(zhǎng)，但對(duì)嚴(yán)重GHR缺乏的長(zhǎng)期的IGF-I治療顯然是有效的。而缺少I(mǎi)GF-I治療的主要適應(yīng)癥限制了它的的商業(yè)化產(chǎn)品及其在許多生長(zhǎng)激素不敏感性疾病中的應(yīng)用。

    生長(zhǎng)激素不敏感性術(shù)語(yǔ)描述了一類(lèi)遺傳或獲得性的、具有胰島素樣生長(zhǎng)因子缺乏、并對(duì)外源性人生長(zhǎng)激素抵抗的臨床和內(nèi)分泌特征，而生長(zhǎng)激素的分泌并非異常低的病人。在兒童，生長(zhǎng)激素不敏感性的主要結(jié)果是出生后生長(zhǎng)障礙，如果不治療將導(dǎo)致成年矮身高。隨著對(duì)矮身高病人診斷方法的改進(jìn)和分子學(xué)分析方法的應(yīng)用，分類(lèi)為生長(zhǎng)激素不敏感性的疾病在不斷增加，而且更加異類(lèi)。

    最初在有極端矮身高特征的遺傳性畸形綜合癥、自發(fā)性低血糖、顱面發(fā)育異常、男孩小陰莖，以及最終身高120-130cm（<-5SDS）的病人，發(fā)現(xiàn)了生長(zhǎng)激素不敏感性（Laron綜合癥）。以后報(bào)告了幾組病人，大部為中東血統(tǒng)的血緣群體。這種典型的生長(zhǎng)激素不敏感性以生長(zhǎng)激素水平升高，而血清IGF-I和IGFBP-3濃度低為特征。在生長(zhǎng)激素受體水平（GHR）上，證實(shí)了Laron綜合癥的主要缺陷在于生長(zhǎng)激素不能與肝細(xì)胞結(jié)合，受累受試者的T淋巴細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)激素不產(chǎn)生有絲分裂反應(yīng)。因此也將這種疾病稱(chēng)為GHR缺乏。

    從最初報(bào)告后的20年來(lái)，Laron綜合癥一直是很罕見(jiàn)的不可治療的疾病。在1980s后期有兩項(xiàng)重要的發(fā)展：首先，1987年GHR的克隆鑒別出了Laron綜合癥GHR基因的分子學(xué)缺陷。現(xiàn)在，我們了解到大部分突變發(fā)生在編碼GHR細(xì)胞外區(qū)域的外顯子。但是在遺傳學(xué)上GHR的缺陷有不同種類(lèi)，至今已經(jīng)報(bào)告了30多種突變，包括幾種受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的突變。

   第二項(xiàng)發(fā)展是出現(xiàn)了人類(lèi)使用的重組IGF-I。很自然地，嚴(yán)重IGF-I缺乏的Laron綜合癥成為早期臨床試驗(yàn)的疾病原型。不久證明，使用IGF-I的治療加速線(xiàn)性生長(zhǎng)。治療的可能性引起了重新回顧Laron綜合癥文獻(xiàn)的興趣，總共搜集了82名歐洲病人樣本，滿(mǎn)足了建立嚴(yán)格的生長(zhǎng)激素不敏感性生化標(biāo)準(zhǔn)的研究。因?yàn)檫@一組病人根據(jù)生化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組合，所以，出現(xiàn)了新的生長(zhǎng)激素不敏感性的臨床和生化異類(lèi)性。身高SDS在-2.2~-10.4，IGFBP-3 SDS由-1.4~-14.9，這兩個(gè)變量之間正相關(guān)。也鑒別出了一組有正常生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白（GHBP）的病人。在型譜的嚴(yán)重一端，可見(jiàn)典型Laron綜合癥的極端身體表現(xiàn)，而在譜型的中間則為完全正常表現(xiàn)的兒童。生長(zhǎng)激素不敏感性不再是清晰定義的臨床實(shí)體。

    無(wú)Laron綜合癥特征的矮身高兒童存在生長(zhǎng)激素不敏感性的可能性，導(dǎo)致了搜尋生長(zhǎng)激素抵抗是特發(fā)性矮身高（ISS）兒童病因的生化和分子學(xué)證據(jù)的研究。這些研究證明了低于正常的IGF-I和升高的GH與低GHBP有關(guān)，因而，出現(xiàn)了所謂的“部分生長(zhǎng)激素不敏感性”。我們提出了生長(zhǎng)激素敏感性的譜型，這種譜型與定量的生長(zhǎng)激素負(fù)相關(guān)，也就是說(shuō)，生長(zhǎng)激素缺乏狀態(tài)下對(duì)生長(zhǎng)激素的敏感性最高，反之，生長(zhǎng)激素敏感性下降，生長(zhǎng)激素升高是一種代償機(jī)制。某些兒童因不能增加生長(zhǎng)激素分泌而與敏感性的下降相匹配，也成為矮身高。

    但是，尚未定義部分生長(zhǎng)激素不敏感性的生化特征。我們?cè)芯苛松L(zhǎng)激素不敏感性和生長(zhǎng)激素嚴(yán)重升高而有正常表現(xiàn)的家庭血緣親屬對(duì)，也在一組ISS病人進(jìn)行了IGF-I生成試驗(yàn)。結(jié)果表明，使用低劑量GH的試驗(yàn)和更多次的IGF-I和IGFBP-3取樣可能提高診斷輕度生長(zhǎng)激素不敏感性的特異性。

    Goddard et al. 在某些ISS病例報(bào)告了GHR基因雜合突變，雖然這很少是矮身高的病因。引起ISS的遺傳缺陷的決定性證據(jù)可能來(lái)自于Ayling et al. 和Iida et al報(bào)告的家庭研究，這些研究證實(shí)了雜合GHR突變對(duì)GHR功能的顯性負(fù)效應(yīng)。與ISS有關(guān)的部分生長(zhǎng)激素不敏感性的大門(mén)仍然在敞開(kāi)著，很多問(wèn)題尚未得到研究。某些生長(zhǎng)激素缺乏病人對(duì)人類(lèi)生長(zhǎng)激素?zé)o生長(zhǎng)反應(yīng)也是相對(duì)普遍的事件，也在很大程度上尚未得到解釋。

    最后，目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到在許多臨床情況下可能出現(xiàn)獲得性生長(zhǎng)激素不敏感性，主要存在于急性分解代謝狀態(tài)，例如重病特別護(hù)理的病人。在成年人已經(jīng)廣泛研究了急性疾病的生長(zhǎng)激素不敏感性，但相同的生化特征也存在于遺傳情況下（高生長(zhǎng)激素和低IGF-I水平）。在其它獲得性疾病中也可見(jiàn)不同程度的生長(zhǎng)激素不敏感性，例如青少年慢性關(guān)節(jié)炎、庫(kù)欣氏疾病、晚期肝病。在這些疾病的研究中，應(yīng)當(dāng)注意，生長(zhǎng)激素敏感性變化可能是組織的特異性，而不一定反映的是生長(zhǎng)激素作用的標(biāo)志物-血清IGF-I。例如乳糜瀉病人可能是獲得性的生長(zhǎng)激素不敏感性。慢性疾病治療成功可能解決了生長(zhǎng)激素不敏感性的問(wèn)題。對(duì)于慢性疾病生長(zhǎng)障礙機(jī)制的研究將增加我們對(duì)正常生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的了解，更精確地提出矮身高診斷試驗(yàn)。

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