本文內(nèi)容僅代表作者的觀點，并不代表美國哈佛大學(xué)官方及其所屬學(xué)院保健中心、國家研究資源中心和國家衛(wèi)生研究所。

    在2003年，美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了重組人生長激素治療特發(fā)性矮身高（ISS）兒童。FDA的定義為治療前的身高在年齡平均數(shù)下2.25 SDS（1.2nd百分位數(shù)），而無基礎(chǔ)疾病或GH缺乏。雖然預(yù)測成年身高不是使用GH治療ISS兒童的標(biāo)準(zhǔn)之一，但FDA的標(biāo)準(zhǔn)包括了“生長速度不能使其成年身高達(dá)到正常范圍之內(nèi)”的說明。此外，F(xiàn)DA確定了成年身高為男性63英寸（160cm）女性59英寸（150cm）的1.2^nd百分位數(shù)界值。

    根據(jù)GH治療的ISS適應(yīng)癥，現(xiàn)在美國有~400000名兒童具有GH治療的資格。批準(zhǔn)GH治療ISS依據(jù)了2項小樣本的臨床試驗研究，一項研究（33名受試者監(jiān)測到成年身高）是隨機(jī)化、安慰劑對照試驗，另一項（50名受試者監(jiān)測到成年）是比較成年身高與預(yù)測成年身高的非盲、劑量反應(yīng)試驗。兩項試驗使用了Bayley-Pinneau (BP)的成年身高預(yù)測方法。其它應(yīng)用GH治療ISS兒童的研究受到樣本大小的限制。一項Cochrane系統(tǒng)綜述包括了10項隨機(jī)對照試驗研究中的741名ISS兒童，平均治療持續(xù)時間和身高的增長不同，結(jié)果組合證明1年的身高增長在0-0.7 SDS。這項綜述并未比較近成年身高與預(yù)測的成年身高。

    批準(zhǔn)對ISS兒童以GH治療，對于美國衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來明顯的潛在成本。Lee et al在2006年檢驗了FDA用來支持批準(zhǔn)的2項研究，來估價以GH治療ISS兒童的成本效益。所估價的成本效益為每英寸52000美元，如果治療5年平均身高增長1.9英寸，每名兒童的成本增加接近100000美元。根據(jù)每名兒童的平均年成本，治療所有符合條件的兒童的可能成本約為400億美元。保險公司已經(jīng)看到了這樣的成本，因為許多公司拒絕覆蓋ISS的GH治療。

    通常使用預(yù)測的成年身高來評價矮身高兒童，因為GH治療不能說明一名兒童的生長是否能達(dá)到1.2nd百分位數(shù)以上的身高。例如，對于體質(zhì)性生長延遲兒童，當(dāng)前的身高SD分值常常低于預(yù)測的和成年身高SDS。因此，為了評價ISS兒童是否適合于以GH治療，內(nèi)分泌醫(yī)生經(jīng)常使用預(yù)測方法來預(yù)測成年身高是否低于1.2nd，分別對應(yīng)于男160cm和女150cm的成年身高。一項2006年的兒科內(nèi)分泌醫(yī)生調(diào)查表明，一致使用<5th百分位數(shù)作為決定GH治療的預(yù)測身高目標(biāo)。因為這樣的預(yù)測結(jié)果對于決定是否以GH治療至關(guān)重要，所以我們評價了所使用的預(yù)測成年身高公式的一致性。

方法

模擬樣本

    我們構(gòu)建了1000名男孩和1000名女孩的模擬樣本，具有典型的年齡、身高、體重、骨齡及父母身高的分布，包括有適當(dāng)?shù)纳舷孪抟约白兞恐g的相關(guān)關(guān)系。通過回顧臨床醫(yī)生數(shù)據(jù)，并根據(jù)Grimberg et al為三級保健中心評估生長速度下降而對治療者之間性別差異的比較研究，確定變量的分布。Grimberg et al的研究發(fā)現(xiàn)了治療者之間的性別、身高和父母身高中值的差異（一般來講，女孩身高SDS較男孩低）。

    所有分析使用SAS軟件。生成兩個三角形的隨機(jī)年齡分布，男孩年齡范圍在6-16歲，年齡高峰在13歲，女孩年齡范圍6-14歲，年齡高峰在11歲。開始生成的樣本為2500名男和2500名女，用于截斷和刪除，得到最終的1000男和1000女。對每一名兒童的身高、體重、骨齡和父母身高生成多變量正態(tài)Z分值（平均數(shù)0，SD=1）。在文獻(xiàn)中我們未能發(fā)現(xiàn)這些變量的相關(guān)系數(shù)，而是依據(jù)了我們的數(shù)據(jù)的觀察分析。使用編制的隨機(jī)數(shù)生成器程序使兒童身高和體重Z分值之間的相關(guān)系數(shù)為0.90，父母身高之間為0.60，兒童身高與父母身高之間為0.50，兒童體重與骨齡之間為0.15，兒童骨齡與父母身高之間為0.15，其它Z分值之間為0。而且，為了檢驗我們的結(jié)果對估價相關(guān)系數(shù)的靈敏性，我們完全取消了假定的相關(guān)系數(shù)，并在完全模擬中進(jìn)行復(fù)制。

    對初步樣本進(jìn)行位移和截平，以反映典型的矮身高的分布。對于女孩，身高分布移動-0.75 SDS，體重分布移動-0.25SDS。身高上限為-1SDS，體重上限為+1SDS，父母身高移動0.25 SDS。Z分值分布進(jìn)一步截平，以消除極端值，刪除體重低于-3 SDS、男孩身高低于-4 SDS和女孩身高低于-4.5 SDS、父母身高低于-2.5 SDS、以及生活年齡與骨齡差值超出±2 SDS的數(shù)值。

    使用美國兒童特定性別和年齡的標(biāo)準(zhǔn)值將身高和體重Z分值轉(zhuǎn)換為cm和kg。我們假定兒童的生活年齡與骨齡相差0±1歲（平均數(shù)±SD）。使用疾病控制和預(yù)防中心最大年齡（20歲）的標(biāo)準(zhǔn)值將父母身高Z分值轉(zhuǎn)換為cm，并計算出父母身高中值。在上述刪除后，隨機(jī)模擬樣本剩下2680名，選擇前1000名男和1000名女進(jìn)行分析。

成年身高的預(yù)測

    我們通過文獻(xiàn)以及通過與認(rèn)證的兒科內(nèi)分泌醫(yī)師訪談，挑選了3種成年身高預(yù)測方法。BP方法使用一系列兒童成年身高百分?jǐn)?shù)表，根據(jù)兒童性別、年齡和骨齡來選擇使用,可供選擇的年齡范圍在7-18歲，根據(jù)性別和骨齡忽略各末端值。

    使用模擬的兒童性別、年齡和骨齡，我們確定適合使用的表中數(shù)據(jù)，計算預(yù)測的成年身高，975名男和991名女得到了預(yù)測的成年身高。

    Roche-Wainer-Thissen (RWT)方法直接根據(jù)兒童的身長、體重和骨齡，以及父母身高中值，使用特定性別和年齡的系數(shù)，計算預(yù)測的成年身高。如同使用RWT方法的文獻(xiàn)，我們以站立身高加1.25cm為仰臥身長。RWT方法的系數(shù)表至女14歲、男16歲。

    Khamis-Roche (KR)方法直接使用身高、體重、父母身高中值線性回歸方程計算預(yù)測的成年身高，特定性別和年齡的回歸系數(shù)由4-17.5歲。

    我們應(yīng)用了三種方法計算1000名男和1000名女的預(yù)測成年身高，并根據(jù)預(yù)測成年身高結(jié)果是否低于1.2nd百分位數(shù)分類。

統(tǒng)計分析

    使用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計量（平均數(shù)、SD、范圍和Pearson相關(guān)系數(shù)）描述模擬樣本，證實符合預(yù)期的特征。以cm計算預(yù)測成年身高，并使用標(biāo)準(zhǔn)的生長圖表轉(zhuǎn)換成Z分值和百分位數(shù)。每種指標(biāo)的分布以1000名男和100名女的平均數(shù)和SD描述。使用Spearman秩相關(guān)統(tǒng)計量配對比較不同方法預(yù)測結(jié)果。預(yù)測成年身高的分類以性別和預(yù)測方法分別列表。使用多種方法的k值，估價3種方法的一致性；使用Cohen方法間的k值配對評價一致性。為了檢驗?zāi)M的再現(xiàn)性，我們隨機(jī)生成了新的30組1000名男和1000名女的身高、體重和年齡數(shù)據(jù)，來檢驗預(yù)測成年身高的可變性。為了檢驗?zāi)M對假定參數(shù)的敏感性，我們在身高、體重、父母身高和骨齡之間的相關(guān)系數(shù)重復(fù)30次。

結(jié)果

     表1為模擬樣本的特征，與預(yù)期的分布和相關(guān)系數(shù)密切一致。男平均年齡11.5歲、女10.3歲，并且每一性別的例數(shù)相同。男孩平均身高為－2.03±0.66SDS，女－1.50±0.76SDS，反映了典型的矮身高病人。年齡、身高與體重之間密切相關(guān)，這些變量之間的相關(guān)系數(shù)范圍男由88%至97%，女由77%至96%。其它的模擬變量相互之間無相關(guān)，也與身高、體重、年齡無相關(guān)，最大Pearson相關(guān)系數(shù)為19%。

    圖1為一次模擬復(fù)制（1000名男和1000名女）中每種預(yù)測方法預(yù)測的成年身高的分布。在每圖中紅線標(biāo)志為身高分布的1.2nd百分位數(shù)。雖然這個閾值不是使用GH治療ISS兒童的FDA標(biāo)準(zhǔn)，但我們關(guān)注在1.2nd百分位數(shù)左右的分布以及預(yù)測身高的一致性。表2匯總了3種方法預(yù)測身高的分布和不同方法間一致性的統(tǒng)計量，數(shù)值為30次隨機(jī)復(fù)制的平均數(shù)。BP法預(yù)測的男女成年身高最低，男平均預(yù)測身高比KR方法低7cm，女約低10cm。RWT方法預(yù)測的成年身高處于上述兩種方法之間。我們發(fā)現(xiàn)不同方法之間預(yù)測成年身高<1.2nd百分位數(shù)的模擬病人比例顯著不同（圖1，表2），BP法預(yù)測成年身高<1.2nd百分位數(shù)的例數(shù)為男43%、女81%，而KR方法僅為男3%、女0.2%。BP和RWT預(yù)測的女孩矮身高的比例較大，而RK法預(yù)測的男孩矮身高比例較大。不同方法預(yù)測相同兒童成年身高的秩相關(guān)為中等強(qiáng)度（0.66-0.89）（表2）。該統(tǒng)計量未考慮上述三種方法平均預(yù)測身高的系統(tǒng)差異。不同方法預(yù)測身高<1.2nd百分位數(shù)的一致性κ值范圍由0.42（男孩BP與RWT）至實際上的0（女孩KR與BP和RWT）之間。方法間的總一致性κ值為男0.21、女為負(fù)值（表2）。

30次復(fù)制中的變異是可以忽略的，平均身高的變動在0.1至0.2cm之間，平均Z分值在0.02至0.04之間，成對κ至在0.00至0.05之間，其它參數(shù)也類似。取消身高、體重、父母身高和骨齡之間假定的相關(guān)系數(shù)的影響可忽略，僅對表2中小κ值衰減結(jié)果有一定的影響。

討論

    我們的研究評價了矮身高兒童使用的三種成年身高預(yù)測方法的變化，發(fā)現(xiàn)在這些普遍使用的方法之間存在寬大的差異。我們的結(jié)果表明，BP法預(yù)測的成年身高低于其它方法。這是第一項使用代表矮身高兒童大樣本模型比較成年身高預(yù)測方法的研究。成年身高預(yù)測方法之間的變化對于臨床決定和解釋研究結(jié)果是重要的，許多研究方案和發(fā)表的GH治療ISS兒童的研究使用了近成年身高與預(yù)測的成年身高的比較為結(jié)束點，而且預(yù)測成年身高也被一些研究者用作為ISS兒童對重組人胰島素樣生長因子-I和GH與促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合治療的生長反應(yīng)的標(biāo)志。

    對ISS兒童使用預(yù)測的成年身高作為結(jié)果變量應(yīng)當(dāng)小心解釋，因為我們證明不同成年身高預(yù)測方法提供了不同的預(yù)測結(jié)果。此外，雖然最近關(guān)于使用GH治療ISS的共識聲明承認(rèn)成年身高預(yù)測的不準(zhǔn)確性，但是卻結(jié)論為預(yù)測成年身高可能有助于結(jié)合其它指標(biāo)

決定GH的使用。因此，從業(yè)醫(yī)生和研究者可能繼續(xù)依賴于預(yù)測成年身高來做出決定。

    和其它小樣本研究所證實的一樣，身高預(yù)測方法應(yīng)用于不同病人群將導(dǎo)致或低或高的成年身高預(yù)測，準(zhǔn)確性存在很大的差異。Maes et al在62名男和28名女矮身高兒童，比較了三種身高預(yù)測方法的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)BP法對于矮身高男孩最準(zhǔn)確，而TWII法對于矮身高女孩最準(zhǔn)確。因為TWII法的骨齡評價方法與BP和RWT不同，所以我們未使用TWII法。Roemmich et al在23名無生長疾病男孩，比較了三種骨齡方法和成年身高預(yù)測方法，總體來說，TWII方法過低預(yù)測了成年身高，而其它方法（BP、RWT方法和使用Fels骨齡的RWT法）過高預(yù)測了成年身高。Sperlich et al比較了49名體質(zhì)性生長延遲男孩的BP、TWII、RWT方法預(yù)測結(jié)果與成年身高，來分析成年身高預(yù)測的準(zhǔn)確性。雖然預(yù)測的平均成年身高與平均成年身高顯著相關(guān)，但個體成年身高與預(yù)測的成年身高之間表現(xiàn)出較大的偏差，>30%的實際成年身高與BP法預(yù)測的成年身高相差>5cm。也有報告研究了高身高兒童的成年身高預(yù)測，通過五種預(yù)測身高模型的比較，得出的結(jié)論為，這些方法都不是最好的和最準(zhǔn)確的，每種方法都可在一定條件下應(yīng)用，其準(zhǔn)確性依受試者年齡、性別和骨齡而不同。

    本文的局限性是使用了模擬的樣本，但是，樣本的生成反映了實際的矮身高評價的病人人群，并用于直接比較三種身高預(yù)測方法。尚需實際矮身高兒童大樣本的前瞻性研究來估價不同身高預(yù)測方法的準(zhǔn)確性。使用骨齡的身高預(yù)測方法都受到骨齡評價的影響，可能也引起身高預(yù)測的偏差和誤差。

    大部分臨床醫(yī)生都通過X線片與G-P標(biāo)準(zhǔn)的整體比較測定骨齡，而不是評價每塊骨的成熟度計算平均骨齡。我們認(rèn)為，這種普遍使用的比較方法并不是標(biāo)準(zhǔn)的使用方法，但對于本研究的目的來說，我們假定了骨齡是正確的。最近已經(jīng)提出了一種新的使用自動骨齡評價的成年身高預(yù)測方法，這種方法消除了評價者間的可變性和系統(tǒng)偏差，減少了身高預(yù)測誤差。雖然在歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)這種方法的使用，但在美國仍有待于研究，而且也尚未得到廣泛的應(yīng)用。

    即使有一致準(zhǔn)確的骨齡評價結(jié)果，我們也注意到，G-P骨齡標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)于1930s的美國白人兒童，可能不能推廣到當(dāng)代不同種族人群。Loder et al發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將G-P標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于當(dāng)代黑人女孩和白人男孩時，G-P標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性下降。Zhang et al.證實G-P標(biāo)準(zhǔn)未反映種族差異，過高估價了亞洲人和西班牙人兒童的骨齡。Roemmich et al所做的比較強(qiáng)調(diào)了骨齡評價方法的差異，當(dāng)以TWII方法評價時骨齡最大，以G-P標(biāo)準(zhǔn)評價時骨齡最小。甚至對縱斷研究的健康個體兒童，隨時代的變遷骨齡的準(zhǔn)確性也不同。總之，這些研究說明，甚至對理想環(huán)境條件下的當(dāng)代兒童，骨齡評價也不是完全準(zhǔn)確的。

結(jié)論

    我們證實了普遍使用的三種方法預(yù)測的成年身高有寬大的差異。因為三種方法得出明顯不一致的身高預(yù)測結(jié)果，所以有必要進(jìn)一步研究，以確定哪種方法對于矮身高兒童的預(yù)測最準(zhǔn)確，如果發(fā)現(xiàn)骨齡自動測定比人工測定更準(zhǔn)確，那么自動測定方法有助于減少身高預(yù)測誤差，并可更準(zhǔn)確地比較不同成年身高預(yù)測方法。鑒于GH治療ISS兒童的醫(yī)學(xué)、社會心理學(xué)以及所涉及的費(fèi)用問題，父母、臨床醫(yī)生和研究者了解成年身高預(yù)測方法有相當(dāng)大的不確定性是很重要的。