如果未鑒別出矮身高病因，則視作特發(fā)性矮身高。根據(jù)父母身高特發(fā)性矮身高分類為家族性（FSS）或非家族性的（non-FSS）。自然生長后或以GH治療后，F(xiàn)SS成年身高矮于non-SFF病人。極端矮身高（身高≤-3 SDS）常常是由于子宮內(nèi)生長延遲、青春期延遲或某種已知的疾病。因此，特發(fā)性極端矮身高極其少見，可能存有不同的病因。其治療的可能性有限，因?yàn)镚H治療對(duì)于成年身高的效果有限，而且反應(yīng)也相當(dāng)?shù)牟煌?/p>

    我們中的一人在17年中所見的符合上述情形的57名病人。根據(jù)他們的靶身高與實(shí)踐身高差異進(jìn)行分析。其目的為評(píng)價(jià)父母親每人身高對(duì)臨床生物學(xué)特征的影響。我們也鑒別出了某些提示極端矮身高病因的特殊臨床生物學(xué)特征的病人，并在9名評(píng)價(jià)了對(duì)GH治療的生長反應(yīng)。

病人和方法

病人

    57名病人，31男和26女，開始評(píng)價(jià)時(shí)的年齡為7.9±0.4 (2–16)歲，在1985至2001年期間，因身高等于或低于-3SDS就醫(yī)的病人。所有病人無子宮內(nèi)生長延遲、青春期延遲、多種畸形綜合癥、嚴(yán)重的心理運(yùn)動(dòng)發(fā)展延遲，或已知引起矮身高的疾病，也無皮質(zhì)類固醇長期治療的病人。其中3名病人年齡大于13.5歲，處于青春期。

    根據(jù)靶身高與實(shí)際身高的差異對(duì)病人分類：<2SDS為FSS(n=28)，>2SDS為non-FSS（n=29）。對(duì)4名FSS病人和5名non-FSS病人以GH治療3年(n=8)和5年（n=1）。12名病人（6名治療）達(dá)到成年身高。

方法

    病人同意評(píng)價(jià)并知情同意GH治療。治療方案得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。記錄近親、父母身高，走路和心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育年齡。出生時(shí)孕齡身長和體重大于-2SDS。排除其它引起矮身高的疾?。谞钕贆C(jī)能減退，特納綜合癥，囊性纖維化，乳糜瀉，腎、肝、肺病），當(dāng)藥物刺激試驗(yàn)后GH峰大于10ng/ml時(shí)排除GH缺乏。在28例拍攝了骨X線片，排除已定義的先天性骨疾病。在23名女孩和4名男孩新型了血液核型檢查，在14名病人進(jìn)行了下丘腦-垂體部位磁共振成像或計(jì)算機(jī)X線斷層掃描，所有均為正常。GH處理為皮下注射1.4U/kg/week。在前1年生長不足1cm，和/或女骨齡15歲、男16歲以上，達(dá)到成年身高

    使用Harpenden測距儀測量身高。身高，生長速度和體重指數(shù)（BMI）以年齡SDS表示，根據(jù)父母身高計(jì)算靶身高公式，在40例第一次評(píng)價(jià)時(shí)評(píng)價(jià)骨齡。

    對(duì)于最近就診（17例FSS，14例non-FSS）的病人，測量血漿胰島素樣生長因子I（IGF-I）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）和GH結(jié)合蛋白（GHBP）。使用商用免疫方法測量GH(hGH, IRMA Immunotech, Marseille, 法國),IGF-I(IGF-I-RIACT, Cis Bio, Gif-sur-Yvette, 法國),IGFBP-3(DSL 6600, DSL Inc., Webster, Tex., 美國)和GHBP(DSL 10-48100, DSL)。除IGF-I外由藥盒制造商提供正常濃度值，IGF-I的參考濃度值又我們實(shí)驗(yàn)室確定，數(shù)值均以SDS表示，以克服不同年齡的變化。

     結(jié)果均以平均數(shù)±SE表示。使用Kruskall-Wallis檢驗(yàn)比較非配對(duì)數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行Mann-Whitney U檢驗(yàn)，對(duì)于重復(fù)測量數(shù)據(jù)的比較采用Wilcoxon秩檢驗(yàn)。百分?jǐn)?shù)的比較使用χ²檢驗(yàn)。使用Spearman檢驗(yàn)分析相關(guān)系數(shù)。

結(jié)果

    3名病人為近親，5名病人早產(chǎn)（孕齡不足39周），F(xiàn)SS和non-FSS病人之間無差異。不存在多胎。所有病人組的靶身高、父母身高為–1.3±0.1 SD。身高由出生時(shí)的–0.5±0.1 SD迅速下降到1歲時(shí)的–2±0.2 SD，3歲時(shí)的–2.7±0.1 SD，但是兩組之間的變化相似（圖1）。

身高下降顯著，1至2歲間（FSS, p < 0.05 ; non-FSS p = 0.01); 2至3歲之間(p < 0.001，p= 0.01).

    分類后，F(xiàn)SS兒童有顯著較低的靶身高、父母身高（表1）。FSS/non-FSS病人組中，靶身高低于-2SDS的例數(shù)為11/2，父身高為18/1，木身高為10/3。FSS病人組中，父親身高低于-2SDS的例數(shù)（64%）多于母親（35%），但是差異無顯著性。在出生時(shí)，F(xiàn)SS兒童矮于non-FSS兒童(p = 0.03)，但兩組初始評(píng)價(jià)時(shí)的性別比例、孕齡、出生體重、生活年齡和骨齡、身高、BMI、刺激后GH峰和血漿IGF-I、GHBP、IGFBP-3濃度相似。

    全組和每一組出生時(shí)測量的指標(biāo)與靶身高，父母身高，以及在第一次評(píng)價(jià)時(shí)的身高無相關(guān)，出生體重除外，全組的出生體重與母親身高相關(guān)（p <0.05）。在全組中(p<0.03)和FSS病人(p<0.03)，non-FSS病人(p<0.01)組中，第一次評(píng)價(jià)時(shí)的身高與靶身高相關(guān)。但第一次評(píng)價(jià)時(shí)的身高僅在全組中與母親的身高相關(guān)(p<0.03)，僅在FSS病人組中與父親身高相關(guān)(p<0.05)。

    65%的病人血漿IGF-I濃度低于-2SDS。圖2表明，IGF-I濃度與全組(p = 0.0004)，F(xiàn)SS病人組(p<0.05)和non-FSS病人組(p< 0.03)評(píng)價(jià)前1年的生長速度相關(guān)，但與BMI、基線或峰GH、IGFBP-3濃度無相關(guān)。這些指標(biāo)濃度之間無相關(guān)，與生長速度也無相關(guān)。

    三名病人有提示對(duì)GH部分不敏感的特殊臨床生物學(xué)特征，即高GH峰和低IGF-I濃度，GHBP濃度正?；虻汀Ｋ麄兊腉H峰(ng/ml)，IGF-I(SD)和GHBP (ng/ml)濃度分別為25.6,–3.4,0.06；78.7,–0.3,0.06和34.2,–3.4,1.2。僅第一名以GH治療，在開始評(píng)價(jià)時(shí)她的身高為–3.4 SD成年身高為–2.7 SD.

    在GH治療中FSS病人的年生長速度(治療前–1.2 SDS, 第一年2.4SDS, 第二年0.6SDS, 第三年0.4SDS)與non-FSS病人(分別為–0.7, 2.5, 1.6和0.8)相似。在達(dá)到成年身高的8名女孩（4名治療，4名未治療）中，兩組乳房開始發(fā)育年齡和初潮年齡相似，分別為10.8 ±0.5 (9.5–12.5)歲和13.9±0.4 (11.8–15)歲，也類似于她們的母親。在乳房開始發(fā)育與成年身高之間的身高生長為20.7±1.9(13–25)cm，在初潮與成年身高之間的生長為5.1±1.1(1–9)cm。6名未治療病人的成年身高為–3.4±1.3(–1.5至–5) SDS，相應(yīng)的靶身高為–1.5±0.4(–0.6至–3)SDS。而6名治療病人的相應(yīng)數(shù)值分別為–2.6±0.9 (–1.7至 –4)SDS和–1.8±0.2(–0.8至–4)SDS。治療的FSS病人的成年身高(–3.3±0.4 SDS, n = 3)低于治療的non-FSS病人(–1.9±0.2 SDS, n = 3, p＜0.05)。

討論

    本研究證明了父親身高對(duì)特發(fā)性極端矮身高的影響。全組中出生體重與母親身高相關(guān)，但FSS病人的出生身長矮于non-FSS病人，而19名FSS病人中的18名兒童，父親身高低于-2SDS。65%病例的血漿IGF-I較低。

    雖然本研究僅在57名極端矮身高兒童進(jìn)行，但都由同一名醫(yī)生的連續(xù)診治；我們還未發(fā)現(xiàn)有大樣本的研究。大部分特發(fā)性矮身高報(bào)告數(shù)據(jù)依據(jù)于病人身高在-3SDS以上，和/或有子宮內(nèi)生長延遲，和/或青春期延遲的病人。本研究并未包括這樣的病人，而是報(bào)告了5/6 FSS和1/6 non-FSS的成年身高低于-3SDS的病人。

    我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SS和non-FSS病人出生后第一年生長速度明顯下降，身高變化無差異，但FSS病人出生時(shí)較矮。盡管存在這種早期的下降，但在5歲之后才發(fā)現(xiàn)大部分的病人，甚至在non-FSS病人也是如此。Rekers-Mombarg et al.分析了出生身長大于-2SDS的特發(fā)性矮身高病人的自發(fā)生長，發(fā)現(xiàn)男女出生身長分別為男–0.8 SDS 和女–1.3 SDS，F(xiàn)SS和non-FSS病人之間的出生身長或生長無差異，男女的成年身高分別為男–1.5 SDS和女–1.6 SDS。Wit et al.也發(fā)現(xiàn)FSS和non-FSS病人有類似的出生身長(–0.7 SDS)。

    FSS的定義不同。Ranke et al.在1995年定義FSS為靶身高與實(shí)際身高之間的差值為小于1.28SDS，對(duì)應(yīng)于10th百分位數(shù)。1年后，一個(gè)專家組根據(jù)青春期前矮于相應(yīng)人群但仍然在其家庭所預(yù)期的范圍之內(nèi)為FSS，低于由特定公式計(jì)算的這個(gè)范圍為non-FSS來診斷為特發(fā)性矮身高。我們以靶身高與實(shí)際身高之間差值小于2SDS在對(duì)病人分類，F(xiàn)SS也包括靶身高低于-2SDS的病人。在我們研究的57名病人中有13名靶身高低于-2SDS，11名屬于FSS，2名屬于non-FSS病人。13名低靶身高病人的臨床生物學(xué)特征與44名正常靶身高病人無差異。我們發(fā)現(xiàn)，父親和母親的身高可能對(duì)病人身高有不同的影響，母親的身高與出生體重和全組第一次評(píng)價(jià)時(shí)的身高相關(guān)，但對(duì)每組分別無相關(guān)。父親的身高似乎僅影響FSS病人的身高，因?yàn)榕c第一次評(píng)價(jià)時(shí)的身高相關(guān)，低于-2SDS的例數(shù)幾乎是母親的2倍。父親和母親身高對(duì)有無子宮內(nèi)生長延遲的矮身高兒童生長的影響可能不同。在一項(xiàng)包括很低出生體重病人的研究中，母親的矮身高是唯一與8歲時(shí)身高低于10th百分位數(shù)兒童顯著相關(guān)的變量。在早產(chǎn)出生的兒童，母親身高是兒童8~10歲身高最好的預(yù)測因素；父親的身高也顯著影響身高。如果父母身高正常，那么特發(fā)性矮身高兒童的預(yù)后良好。在一般人群，高的父母身高與交大的出生體重顯著相關(guān)。

    特發(fā)性極端矮身高可能存在幾種病因。我們分析了GH-IGF-I軸來檢測全部和/或個(gè)體異常。Attie et al.報(bào)告，與正常GHBP濃度相比，特發(fā)性矮身高和低GHBP濃度有顯著的較低IGF-I濃度，較高的12小時(shí)平均GH濃度，提示了部分GH不敏感性。有三項(xiàng)研究證明特發(fā)性矮身高病人非常罕見GH受體基因突變。我們的平均GH峰結(jié)果與Sjoberg et al.報(bào)告的身高低于-3SDS和IGF-I和/或IGFBP-3低于-2SDS的特發(fā)性矮身高病人相似(23 ng/ml)。特發(fā)性矮身高并有正常出生體重的病人血漿IGF-I濃度低于健康受試者。我們發(fā)現(xiàn)65%的病人血漿IGF-I濃度低于-2SDS，全組和每一組的IGF-I濃度與評(píng)價(jià)前1年的生長速度正相關(guān)，而IGF-I與GH峰和BMI均無相關(guān)。有獨(dú)特臨床生物學(xué)特征的3名病人提示出GH不敏感性。合作分子學(xué)研究在計(jì)劃中。

    結(jié)論，盡管出生時(shí)正常，但特發(fā)性極端矮身高病人父親身高低于-2SDS（33%）的可能性大于母親的矮身高（23%）。大部分病人有低濃度的血漿IGF-I，但FSS和non-FSS病人的GH-IGF-I軸數(shù)據(jù)相似。。